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"No deberíamos comparar con placebo, en ensayos clínicos oncológicos al carecer de ética y moral. El acceso a un tratamiento debe ser prioritario a cualquier interés económico e incluso de rigurosidad científica. Metformina y sus derivados fuera de patente, son asequibles y deberían ser los comparativos en ausencia de alternativa terapéutica"

Agradezco a mi familia, a mis padres, hermanas, amigos y colaboradores sus ánimos y apoyo.

Agradecimientos a:

-Equipo científico oncológico multidisciplinar. Facultad de Ciencias Químicas. Universidad Complutense de Madrid por su inestimable ayuda y apoyo continuo.
-Asociación Pablo Ugarte (APU)
-Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM)

03 noviembre 2010

Cáncer de Esófago

AUTOR: Dr. Javier Gallego Plazas
Actualización: Luis Llorente 

El esófago es un tubo muscular, hueco, que se extiende desde la faringe hasta el estómago, y sirve para el paso de alimento.
En su recorrido, atravesando el cuello y el tórax para llegar al abdomen, se encuentra por delante de la columna vertebral, en íntima relación con distintas estructuras (aorta, nervio recurrente laríngeo izquierdo, bronquio principal izquierdo, corazón y diafragma).

La división del esófago hace referencia a su localización anatómica:
Esófago cervical: Desde hipofaringe hasta la escotadura esternal. Entre 15 y menos de 20 cms. de distancia desde incisivos superiores.
Esófago intratorácico:
- Superior: Desde la escotadura traqueal hasta la vena ácigos. Entre 20 y menos de 25 cm. de distancia desde incisivos superiores.
- Medio: Desde el extremo inferior de la vena ácigos hasta la vena pulmonar inferior. Entre 25 y menos de 30 cm. de distancia desde incisivos superiores.
- Inferior: Desde el extremo inferior de la vena pulmonar inferior hasta la unión gastroesófagica. Entre 30 y menos de 40 cm. de distancia desde incisivos superiores.
Abdominal:
- Inferior: Desde la unión esofagogástrica hasta 5 cm. por debajo de la unión esofagogástrica. Entre 40 y menos de 45 cm. de distancia desde incisivos superiores.
- Unión esofagogástrica / cardias: Desde la unión esofagogástrica hasta 5 cm. por debajo de la unión esofagogástrica. Entre 40 y menos de 45 cm. de distancia desde incisivos superiores.
Otra forma de división anatómica del esófago, basada en la anterior, es:
Esófago superior: Esófago cervical e intratorácico superior.
Esófago medio: Esófago intratorácico medio.
Esófago inferior: Esófago intratorácico inferior, esófago abdominal inferior, y unión esofagogástrica.
El cardias (esfínter esofágico inferior) es el anillo muscular que separa el esófago del estómago. Su función es permitir el paso de la comida del esófago al estómago, y no en sentido contrario. Su mal funcionamiento condiciona la aparición de reflujo gastroesofágico.

Epidemiología
El cáncer de esófago es el cuarto tumor más frecuente del aparato digestivo (por detrás del cáncer colorrectal, gástrico y hepático) y se sitúa entre los diez cánceres más frecuentes en el mundo.
Su incidencia presenta grandes variaciones geográficas, considerándose áreas de alta frecuencia Asia y África Central y del Sur (más de 100 casos por 100.000 habitantes/año).

En Europa las tasas más altas de incidencia (número de casos por 100.000 habitantes/año) se presentan en Rusia, Francia, Reino Unido e Irlanda.

España se encuentra, respecto al resto de Europa, en un término medio de incidencia (aproximadamente 8/100.000 hombres y 1/100.000 mujeres).
Se estima que la incidencia anual de cáncer de esófago en España es de 1500 hombres y 250 mujeres. Dentro de España su incidencia es más alta en las comunidades autónomas del norte (País Vasco, Asturias, Navarra…).
Es más frecuente en el hombre que en la mujer, pudiendo oscilar la relación entre 3 y 10 hombres por cada mujer, dependiendo del área geográfica. La edad habitual de presentación es entre los 55 y los 70 años, siendo infrecuentes los casos en personas por debajo de los 40 años.
En los últimos años la incidencia del adenocarcinoma del tercio distal del esófago y de la unión gastroesofágica se ha incrementado de forma paralela a la enfermedad por reflujo gastroesofágico, especialmente en personas con alto índice de masa corporal.

Etiología y factores de riesgo
Dependiendo del tipo histológico (adenocarcinoma ó carcinoma epidermoide) existen diferentes factores de riesgo asociados con su aparición.
Los factores de riesgo asociados al desarrollo de carcinoma epidermoide de esófago son:
Tabaco.
Alcohol.
Extracción social baja.
Dieta: déficit nutritivos, hipovitaminosis, ingesta de alimentos con alto contenido de nitrosaminas (carne conservada, pescado ahumado, seco…).
Achalasia.
Esófago de Barret.
Lesiones por cáusticos.
Neoplasias de cabeza y cuello.
Tratamiento radioterápico previo en el que se haya incluido el área esofágica.
Ingesta de bebidas calientes.
Otras enfermedades: ptilosis, síndrome de Plummer-Vinson.
Existe una mayor frecuencia de segundos tumores del tracto respiratorio y digestivo superior entre los pacientes con carcinoma epidermoide de esófago, mayoritariamente como resultado de la exposición al tabaco.

Los factores de riesgo más asociados al desarrollo de adenocarcinoma de esófago son:
Reflujo gastroesófagico.
Obesidad.
Infección por H. pylori.
Sexo masculino (7:1).
Tabaco.

El adenocarcinoma de esófago distal y de la unión gastroesofágica surge típicamente en un epitelio con metaplasia, circunstancia conocida como esófago de Barret. Esta condición premaligna se caracteriza por la presencia de un epitelio columnar que abarca a tres o más centímetros del esófago tubular distal, ya sea en presencia o en ausencia de hernia de hiato El esófago de Barret es dos veces más prevalente en varones que en mujeres, y su frecuencia se incrementa con la edad. Pese a asociarse con la enfermedad por reflujo crónico, su verdadera causa es desconocida. Aproximadamente el 60% de los casos de adenocarcinoma de esófago distal o de la unión gastroesofágica presentan evidencia de esófago de Barret. El manejo habitual de los pacientes con esófago de Barrett es el seguimiento mediante la realización de endoscopias periódicas y biopsias para ver el grado de degeneración del tejido (displasia). En los casos de displasia de alto grado se recomienda un seguimiento más intenso, incluso la resección quirúrgica.

Prevención
Como resulta lógico pensar, la prevención pasa por evitar los factores de riesgo asociados al desarrollo de cáncer de esófago.
No se ha descrito ningún programa de detección precoz (screening) eficaz en la población sana, ni existen datos concluyentes que lo apoyen.

En el caso de existencia de esófago de Barrett (trastorno en el cual el revestimiento del esófago presenta daño causado por irritación a causa de los ácidos gástricos que se han filtrado hacia el mismo), es aconsejable la realización periódica de endoscopia (observación del tubo digestivo mediante un tubo flexible) con toma de biopsia (extracción de una muestra de tejido de la zona para estudio al microscopio) con el fin de detectar cambios premalignos (displasia) de forma precoz. En los casos de displasia de alto grado se recomienda un seguimiento más intenso, incluso la resección quirúrgica.

Signos y síntomas
En las etapas iniciales de la enfermedad, el cáncer de esófago habitualmente es asintomático, por lo que su diagnóstico suele ser casual durante el estudio de otros problemas de salud.

Los síntomas más frecuentemente asociados al cáncer de esófago, por los que el paciente acude al médico, son:

Disfagia: consiste en la dificultad para tragar o sensación de que el alimento se ha quedado detenido en la garganta o en el tórax. Inicialmente la disfagia es para alimentos sólidos, siendo posteriormente, conforme progresa la enfermedad, también para líquidos.

Pérdida de peso: provocada por la imposibilidad para alimentarse adecuadamente, y por una pérdida de apetito y cambios en el metabolismo inducidos por la enfermedad.

Dolor: se localiza habitualmente en el tórax, por detrás del esternón. Se trata de un síntoma inespecífico, pues puede aparecer en procesos benignos del esófago, como en el reflujo gastroesofágico.

Síntomas respiratorios: tos e infecciones respiratorias. Suele ser derivado de la afectación del árbol respiratorio secundaria al tumor esofágico. Si aparece en un paciente con cáncer de esófago suele asociarse a un tumor avanzado.

Otros síntomas: sangrado, disfonía (ronquera) e hipo..
Es importante resaltar que estos síntomas también pueden estar causados por otras enfermedades del esófago, o por otras causas menos serias. En caso de presentar alguno de estos síntomas debe consultar con su médico a la mayor brevedad posible.

Estudios diagnósticos
Se interrogará al paciente sobre sus síntomas y su historial médico previo. Igualmente le realizará un examen físico completo.
Posteriormente, y basándose en las sospechas diagnósticas, en el estudio del cáncer de esófago se pueden realizar diferentes pruebas diagnósticas entre las que podemos incluir:

Análisis de sangre, incluyendo pruebas de función renal y hepática. Es importante la evaluación nutricional del paciente previo a la toma de decisiones en el tratamiento, así como en el transcurso del mismo, con el fin de favorecer su éxito.

Tránsito esófago-gastro-duodenal: estudio radiográfico con contraste (habitualmente bario). Tras ingerir el contraste, éste recubre toda la pared de esófago y estómago marcando su contorno, permitiendo así apreciar, mediante la realización de radiografías, si existe alguna lesión que haga sospechar la existencia de un cáncer.

Endoscopia: observación del tubo digestivo mediante un tubo flexible. La endoscopia del esófago se denomina esofagoscopia. El tubo flexible permite, mediante una luz y una cámara en su extremo, visualizar las paredes del esófago. En caso de que se observe alguna lesión sospechosa, se procede a tomar una biopsia (extracción de una muestra de tejido de la zona para estudio al microscopio). En algunas ocasiones la lesión esofágica provoca el estrechamiento del esófago, impidiendo así el paso del endoscopio, lo que resta utilidad a esta prueba.

Ecografía transesofágica (ecoendoscopia): observación de las paredes del esófago mediante un endoscopio al que se le acopla una sonda de ecografía. Ayuda a conocer la extensión local del tumor (profundidad que alcanza en la pared del esófago, extensión a ganglios cercanos y extensión a estructuras vecinas). Permite toma de biopsias tanto de la mucosa del esófago como de ganglios linfáticos regionales sospechosos.

Tomografía Axial Computerizada (TAC) de tórax y abdomen: permite conocer, basándose en su tamaño, la extensión local del tumor, la posible afectación de ganglios cercanos o a distancia, y la extensión a otros órganos (pulmón, hígado...).

Tomografía de Emisión de Positrones (PET): estudio del cuerpo entero que ayuda a conocer la extensión de la enfermedad (local y a distancia), basándose no en el tamaño de las estructuras, sino en su comportamiento metabólico. Habitualmente es una técnica complementara a la TAC. Es especialmente útil para evaluar la afectación de ganglios linfáticos y metástasis a distancia ocultas mediante otras técnicas, evitando así la agresividad de tratamientos con intención radical (quimioterapia, radioterapia, y cirugía) en pacientes con enfermedad diseminada.

Pruebas de función respiratoria: con el fin obtener información adicional que permita decidir sobre la mejor alternativa terapéutica, así como para tratar de prevenir las posibles complicaciones respiratorias que puedan derivarse del tratamiento.

Broncoscopia: observación del árbol respiratorio mediante un endoscopio para descartar alteraciones derivadas de la extensión del tumor esofágico. Esta técnica se realiza habitualmente ante tumores que afectan a la porción de esófago situada por encima de la bifurcación traqueal (carina).

Otras técnicas que en ocasiones pueden resultar útiles en el diagnóstico y estudio del cáncer de esófago son la laringoscopia (examen laríngeo mediante espejo ó laringoscopio), la toracoscopia (procedimiento quirúrgico para la valoración de los órganos intratorácicos en busca de zonas anormales), y la laparoscopia (procedimiento quirúrgico para examinar los órganos intraabdominales buscando signos de enfermedad), esta última a considerar en casos seleccionados de tumores localizados en la unión esofagogástrica.

Histología
Los principales tipos histológicos de cáncer de esófago son:

Carcinoma escamoso o epidermoide: derivado de las células planas (escamosas) de la mucosa (parte más superficial de la pared) del esófago. Su incidencia ha decrecido de forma muy notable en los últimos 20 años.

Adenocarcinoma: derivado de células glandulares. El factor causante más importante es el esófago de Barrett. Es frecuente en el tercio inferior del esófago y en la unión esofagogástrica. Su incidencia se ha visto aumentada en las últimas décadas.

Existen tumores malignos esofágicos no epiteliales (no carcinomas), de presentación infrecuente, entre los que podemos destacar el leiomiosarcoma (derivado de la musculatura del esófago).
Clasificados como tumores benignos esofágicos se encuentran, entre otros, el papiloma escamoso, el adenoma esofágico, y los pólipos.

Estadios
La última clasificación del cáncer de esófago, establecida en 2010, incluye a los carcinomas de la unión esofagogástrica, y diferencia a los carcinomas epidermoides y a los adenocarcinomas en dos sistemas de clasificación diferentes.

Existen cuatro grados de diferenciación del tumor primario:
GX: desconocido.
G1: bien diferenciado.
G2: moderadamente diferenciado.
G3: pobremente diferenciado.
Estos grados de diferenciación, junto con el tipo histológico del tumor primario (epidermoide o adenocarcinoma) y la clasificación TNM (T, tumor primario; N, ganglios linfáticos regionales; M, metástasis a distancia) determinan el estadio de la enfermedad según el consenso alcanzado en 2010 por el AJCC (American Joint Commitee on Cancer) y la UICC (Unión Internacional Contra el Cáncer).
Para una mejor comprensión, en la siguiente clasificación por estadios se han agrupado las histologías epidermoide y adenocarcinoma, así como los diferentes grados de diferenciación, por lo que la clasificación aquí descrita resulta una simplificación de la actualmente establecida:

Estadio 0: también denominado carcinoma in situ. El cáncer se localiza sólo en la parte más superficial de la mucosa esofágica, sin sobrepasarla.

Estadio I: Tumores bien diferenciados, sin infiltración ganglionar locorregional por metástasis, que alcanzan como máximo la capa adventicia*.

Estadio II: El tumor no alcanza la capa adventicia, asociando un máximo de dos ganglios linfáticos locorregionales infiltrados por metástasis; ó alcanza sin sobrepasar la capa adventicia sin presentar ganglios linfáticos con metástasis*.

Estadio III: El tumor afecta a la capa adventicia, asociando un máximo de 2 ganglios linfáticos locorregionales infiltrados por metástasis; ó presenta afectación ganglionar con más de 2 ganglios infiltrados *.

Estadio IV: El tumor se ha extendido a distancia, a otros órganos del cuerpo.
* En los estadios I a III pueden existir diferencias según histología y grado de diferenciación del tumor primario.

Factores pronósticos
Los principales factores que determinan el tratamiento y pronóstico (posibilidad de curación) de los pacientes con cáncer de esófago son:
La extensión tumoral, determinada por el estadio.
El tamaño del tumor.
El estado general del paciente.
Por lo tanto, el pronóstico será más favorable en pacientes con cáncer de esófago en estadios más iniciales, con tumores pequeños, y con buen estado general.

Tratamiento: aspectos generales
Existen diferentes opciones de tratamiento para los pacientes con cáncer de esófago.
En ocasiones el tratamiento se basa en una sola de estas opciones, mientras que en otros casos el tratamiento óptimo surge de la combinación adecuada de las mismas (tratamiento multidisciplinar).
El tratamiento idóneo se deriva del consenso alcanzado en comités en los que las diferentes especialidades (cirugía, medicina digestiva, radiodiagnóstico, oncología médica y oncología radioterápica) se encuentran representadas.

Antes de empezar el tratamiento, es conveniente que los pacientes consideren participar en un ensayo clínico (estudio de investigación que procura mejorar los tratamientos actuales u obtener información sobre tratamientos nuevos para pacientes con cáncer).

Existen tres opciones fundamentales de tratamiento para el cáncer de esófago:

Cirugía: Su objetivo es extirpar el tumor con márgenes libres, es decir, sin dejar enfermedad residual. Se considera indicada en estadios iniciales de la enfermedad (resecable).
El tipo de cirugía, así como el abordaje escogido para la misma, varía en función del tamaño, localización y extensión de la enfermedad.
La esofagectomía es la extirpación quirúrgica de parte o la totalidad del esófago, conectando la parte sana restante al estómago, para así permitir la alimentación del paciente. Es factible la utilización de parte del intestino para realizar la conexión.
En la esofagectomía se incluye la extirpación de los ganglios linfáticos cercanos al esófago, para su estudio al microscopio, con el fin de conocer el grado de extensión de la enfermedad.
En ocasiones puede ser necesaria la realización de una gastrostomía de alimentación, ante imposibilidad para la ingesta de alimentos (condicionada por una estrechez infranqueable del esófago). Esta técnica puede realizarse vía endoscópica o de manera quirúrgica.

Radioterapia: Consiste en la utilización de radiaciones ionizantes de alta energía para el tratamiento local o locorregional del tumor. La radioterapia se puede emplear como tratamiento único ó formando parte de una estrategia multidisciplinar (combinada con la cirugía y/o la quimioterapia).
Se utiliza con intención curativa, en estadios iniciales de la enfermedad, ó con intención paliativa, en estadios avanzados, para aliviar síntomas tales como el dolor y la disfagia.
Existen dos modalidades de tratamiento radioterápico:
Radioterapia externa: consiste en la utilización de una máquina fuera del cuerpo para enviar la radiación al área concreta que se desea tratar.
Radioterapia interna: en ésta, una sustancia radioactiva se coloca (mediante un sistema sellado) muy cerca o dentro del tumor, permitiendo así alcanzar más dosis de radiación con menores efectos secundarios sobre los tejidos sanos. En el cáncer de esófago generalmente se utiliza para el tratamiento de la disfagia.

Quimioterapia: Consiste en la introducción de un fármaco al torrente sanguíneo (quimioterapia sistémica) para eliminar las células cancerosas de todo el cuerpo (dentro y fuera del esófago). 
La quimioterapia se puede emplear como tratamiento único o formando parte de una estrategia multidisciplinar (combinada con la cirugía y/o la radioterapia). Su utilización de forma aislada, previa a la cirugía, se considera un tratamiento en investigación.

Se utiliza con intención curativa, en estadios iniciales de la enfermedad, ó con intención paliativa, en estadios avanzados.

Otros tratamiento con posible indicación en el cáncer de esófago son la terapia láser (destrucción del tumor con láser), y la colocación de prótesis esofágicas (stent), consistente en la implantación endoscópica de un tubo expandible. Esta última técnica se utiliza para resolver la estrechez esofágica provocada por el tumor y permitir así la adecuada alimentación del paciente.

Tratamiento. Estadios Localizados
Por estadios localizados de cáncer de esófago entendemos los estadios I, II, y III.
El tratamiento fundamental es la cirugía. En la mayoría de pacientes con cáncer de esófago estadio I, la cirugía exclusiva es el tratamiento estándar, si bien el diagnóstico de la enfermedad en etapas tan precoces es un hecho infrecuente.
En los casos más habituales de diagnóstico de la enfermedad, en estadios II y III, ante los no óptimos resultados de tratamiento quirúrgico aislado, ha existido un interés creciente por utilizar un tratamiento multidisciplinar. En muchas ocasiones se necesita de la combinación, dentro o no de ensayos clínicos, de la utilización de quimioterapia y/o radioterapia, con el objetivo de mejorar los resultados obtenidos solamente con la cirugía. La mayoría de estos pacientes son tratados inicialmente con la combinación de la quimioterapia y radioterapia con una reevaluación posterior de la opción de tratamiento quirúrgico, frente a la alternativa del tratamiento radical sin intervención quirúrgica. En ocasiones es posible realizar una reevaluación precoz al tratamiento con quimioterapia para así seleccionar a los pacientes que más se benefician de esta estrategia de tratamiento previo a la cirugía.

En aquellos casos en los que, pese a ser una enfermedad localizada, existen criterios que contraindiquen la cirugía, el tratamiento habitual consiste en la combinación de quimioterapia y radioterapia con intención radical. Los tumores no resecables por afectar a las estructuras cercanas al esófago, o los pacientes no operables por enfermedades asociadas, son ejemplos en los que se plantea esta estrategia de tratamiento.

No existen datos que justifiquen el uso de la quimioterapia y/o la radioterapia como tratamiento adyuvante tras la resección completa de un cáncer de esófago.

En aquellos pacientes en los que exista una imposibilidad para la ingesta de alimentos (condicionada por una estrechez infranqueable del esófago), puede ser necesaria la implantación de una prótesis esofágica ó la realización de una gastrostomía de alimentación previa al inicio del tratamiento definitivo del tumor.
Ver apartado Tratamiento: aspectos generales

Tratamiento. Estadios Avanzados
Por estadios avanzados de cáncer de esófago entendemos el estadio IV.
El objetivo del tratamiento es la paliación (alivio de síntomas con mejoría en la calidad de vida), tratando igualmente de prolongar la supervivencia del paciente.
El pilar fundamental del tratamiento en estos estadios es la quimioterapia, pudiendo realizarse dentro de ensayos clínicos.
Con el objeto de mejorar la sintomatología del paciente (dolor, imposibilidad para la ingesta de alimentos...) puede estar indicado el uso de radioterapia externa, radioterapia interna, terapia láser, prótesis esofágicas, y cirugía paliativa.
Ver apartado Tratamiento: aspectos generales


Nota del administrador: 9-05-2011

En un futuro espero que próximo,  la adicción de un tercer tratamiento basado en el bloqueo metabólico de las fuentes de energía de la célula, harán que el DNA dañado por la quimioterapia convencional no pueda ser reparado, por escasez de energía celular, haciendo que las células resistentes a la quimioterapia clásica o moderna (basada en anticuerpos) se vuelvan sensibles.
Los fármacos de re-sensibilización de un tumor a un tratamiento de quimioterapia al que previamente fue resistente deben bloquear las rutas bioquímicas clave de energía de la célula tumoral.

Primeras investigaciones precoces en ratones modificados genéticamente con el sistema inhume humano, al que se les implantó tumores resistentes a poliquimioterápia, tratados con fármacos de resensibilización, muestran dos cosas:
1º Los ratones control mueren al 100%, como era de esperar tras tratamiento solo con quimio.
2º. Ratones con quimio más fármaco de resensibilización llegan a la vejez (90%) o mueren prematuramente por el tratamiento combinado (10%).

Estos datos son fruto de mi tesis doctoral aún sin publicar. Demostrarán que si bien en algunos casos ha de estudiarse y corregirse la dosis para la combinación de fármacos en otros casos la dosis en ratones si es la adecuada les lleva a envejecer.

¿Y en humanos? No sabemos si el tumor desaparecería. Las biopsias a simple vista desaparecen en ratones, disminuyen considerablemente y tal vez no aparecen más metástasis, con lo que en el peor de los casos, los ratones envejecen con su tumor controlado. En humanos es imposible predecir que ocurriría. El paso a investigación en humanos depende del dinero, sin él no es posible.

Actualmente investigamos en diversas pautas de tratamiento en ratones. Que efecto produce en ellos limitar el tratamiento combinado solo a los primeros ciclos, manteniendo luego solo la quimioterapia previa o mantener solo el tratamiento de resensibilización que afecta también al metabolismo energético de por vida. 

Durante mis asistencias a reuniones sobre nuevos tratamientos en oncología, donde se mostraban avances en  nuevos tratamientos para todos los tumores, encontré que estos solo eran aplicados en los cánceres más comunes. Los hematólogos junto a los oncólogos, deberían probar nuevas combinaciones de tratamientos.

Hay un  triplete que será una combinación muy prometedora en principio para todos los tumores, si bien la biología molecular específica para cada subtipo puede modificar esta perspectiva y necesitaremos de los datos que nos aporte esta disciplina científica.
La combinación triple de tratamiento intenta que los efectos secundarios no sean acumulativos por lo que se estudia suministrar tratamientos con diferente modo de acción.
La combinación sería: (para más información solicitarla a searchcancer@gmail.com)

Seguimiento
En el caso de remisión de la enfermedad, se recomienda la realización de un seguimiento periódico que debe incluir:
Entrevista médica.
Exploración física.
Análisis sanguíneos.
Pruebas de imagen.
Ver apartado Estudios diagnósticos.

El objeto de este seguimiento periódico es detectar precozmente la recaída, en caso de que se produzca, con el fin de instaurar un tratamiento rápido y con mayores opciones de éxito.

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