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"No deberíamos comparar con placebo, en ensayos clínicos oncológicos al carecer de ética y moral. El acceso a un tratamiento debe ser prioritario a cualquier interés económico e incluso de rigurosidad científica. Metformina y sus derivados fuera de patente, son asequibles y deberían ser los comparativos en ausencia de alternativa terapéutica"

Agradezco a mi familia, a mis padres, hermanas, amigos y colaboradores sus ánimos y apoyo.

Agradecimientos a:

-Equipo científico oncológico multidisciplinar. Facultad de Ciencias Químicas. Universidad Complutense de Madrid por su inestimable ayuda y apoyo contínuo.

-Asociación Pablo Ugarte (APU)
-Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM)

08 noviembre 2010

Cáncer de vías biliares

AUTORA: Teresa Macarulla 
Actualizaciones: Luis Llorente
La vesícula se localiza en la fosa vesicular, en la cara inferior del hígado. Por lo general su localización es extrahepática. Mide de 7 a 10 centímetros de largo por 3 centímetros de transverso en su cuerpo. 
El cuerpo vesicular se continua con el cuello que termina en la ampolla y luego se continúa con un conducto denominado cístico que se une a un conducto que proviene del hígado, y juntos forman otro conducto denominado colédoco.
La vesícula no es un órgano vital, sirve de almacenamiento de la bilis secretada por el hígado. Ante la presencia de alimentos ingeridos, especialmente de grasas, estimularán la contracción de la vesícula para que ésta libere su bilis a través del conducto cístico y ésta luego llegue al intestino delgado (duodeno) para colaborar con la digestión de alimentos.
El sistema de drenaje biliar incluye los conductos biliares intra y extrahepáticos y la vesícula biliar.  Los carcinomas de las vías biliares son tumores malignos infrecuentes, pero no excepcionales, cuyo pronóstico ha sido tradicionalmente malo a corto plazo. Ello es debido a un doble motivo: su carácter clínicamente silencioso hace que se diagnostiquen en fases tardías de la enfermedad, y su extensión es en una zona quirúrgica de difícil resección.

Los tumores biliares se dividen en tres grupos: colangiocarcinoma (son definidos como tumores originados de la vía biliar), el cáncer de la vesícula biliar y los tumores de la ampolla de Vater.

EPIDEMIOLOGÍA
El carcinoma de vías biliares es un tumor poco frecuente que incluye el colangiocarcinoma (tumor de la vía biliar propiamente) y el tumor de la vesícula biliar.
Se estima una incidencia anual en Estados Unidos de 1-2 nuevos casos por 100.000 habitantes, constituyendo un 2% de todos los nuevos casos de cáncer diagnosticados.

El cáncer de vesícula biliar es la neoplasia más frecuente de la vía biliar. Su incidencia es mayor en el sexo femenino, con una relación de 2 mujeres afectadas por cada hombre afectado. Típicamente es un tumor diagnosticado en edades tardías, a partir de 65 años.

El pronóstico de los tumores de la vía biliar que no sean candidatos a cirugía radical (con capacidad de eliminar toda la enfermedad) es pobre, alcanzando una mediana de supervivencia entre 6 meses y un año.
El colangiocarcinoma representa el 3% de todas las neoplasias digestivas. La incidencia de los colangiocarcinomas intrahepáticos ha aumentado a los largo de los últimos años en países desarrollados.
La neoplasia de vesícula biliar es la quinta más frecuente del tubo digestivo.

ETIOLOGÍA Y FACTORES DE RIESGO
Numerosas condiciones han sido asociadas con un aumento de la incidencia de tumores de vías biliares.
Colangitis esclerosante primaria:
Ésta es una enfermedad autoinmune (es el propio sistema inmune el que daña al cuerpo).
Un 8% de los pacientes afectos de esta enfermedad desarrollarán un tumor de las vías biliares a los cinco años del diagnóstico, existiendo entre un 30 y un 40% de colangiocarcinomas ocultos en los pacientes afectos de esta enfermedad.
Con frecuencia son colangiocarcinomas multifocales (más de un tumor a la vez en la vía biliar), siendo el transplante hepático la única opción de tratamiento para estos pacientes.

Síndrome de Caroli:
La relación entre esta enfermedad congénita (hereditaria, desde el nacimiento ya está presente) y la aparición de colangiocarcinoma está bien establecida. El motivo del aumento de la incidencia tumoral es la inflamación durante muchos años y la sobre infección bacteriana padecida por estos enfermos durante años de evolución.

Colangiohepatitis y otras infecciones hepáticas de años de evolución.

Colelitiasis:
Auque no está claramente establecida la relación entre la colelitiasis (es la presencia de piedras en la vesícula biliar) y la neoplasia de la vesícula biliar, entre un 75% y un 98% de los pacientes afectos de un carcinoma de la vesícula biliar tienen colelitiasis, no obstante, únicamente un 1% de los pacientes con colelitiasis desarrollarán un cáncer de vía biliar. Generalmente con cálculos de colesterol. 

Anomalías de la unión pancreático-biliar.

Enfermedades inflamatorias intestinales.

Calcificación de la vesícula biliar (Vesícula de porcelana):
Diferentes estudios han sugerido que la inflamación durante años provocada por esta enfermedad es la causante del aumento de incidencia del tumor de la vesícula biliar en pacientes afectos de esta entidad. Un 10-25% de los pacientes afectos de una calcificación de la vesícula biliar padecerán un carcinoma de la misma.

Factores ambientales:
Algunos factores ambientales han sido relacionados con el aumento de incidencia del colangiocarcinoma, entre ellos el radon, las nitrosaminas, dioxinas, y el asbesto.

Exposición a sustancias químicas:
Algunas sustancias químicas se han relacionado con la aparición del carcinoma de vesícula biliar, aunque la relación causal no está bien establecida. Algunas de estas sustancias son la metildopa , los anticonceptivos orales y las isoniacidas.

SIGNOS Y SÍNTOMAS AL DIAGNÓSTICO
Los síntomas más frecuentes que presentan los pacientes diagnosticados de un carcinoma de vías biliares, son los siguientes.
- Ictericia: Se define como la coloración amarillenta de la piel secundaria al acumulo excesivo de bilis. Es un síntoma que está presente en la mayoría de pacientes afectos de un tumor distal de la vía biliar. Los pacientes afectos de un tumor de vesícula biliar presentarán ictericia en una frecuencia menor (25-50%), estando generalmente asociado a un tumor en fase avanzada irresecable.

- Dolor abdominal: Está presente entre un 60 y un 95% de los enfermos afectos de un tumor de vía biliar. Generalmente el dolor simula un cólico biliar o una colecistitis crónica.

- Síndrome tóxico en forma de anorexia (falta de apetito), pérdida de peso, fiebre tumoral. Generalmente estos síntomas aparecen cuando la enfermedad se diagnostica en estadios avanzados.

- Masa abdominal: Los pacientes afectos de una neoplasia de vesícula biliar en fase avanzada pueden diagnosticarse por la presencia de una masa en parte superior derecha abdominal.

El tumor de vesícula biliar habitualmente se descubre en el transcurso del examen anatomo patológico de la pieza quirúrgica de una colecistectomía (extirpación de la vesícula) realizada por otros motivos, generalmente por al presencia de cálculos.

ESTUDIOS DIAGNÓSTICOS
- Hemograma: Puede determinar la presencia de anemia o alteraciones de las pruebas hepáticas.

- Marcadores tumorales: Son de especial utilidad el CA 19.9 y el CEA. En caso de presentar valores elevados al diagnóstico, se utilizarán como seguimiento de la enfermedad.

- Pruebas radiológicas.

- Ecografía abdominal: Generalmente es la primera exploración realizada. Puede demostrar la presencia de dilatación de la vía biliar o la existencia de una masa vesical . Es una exploración sencilla de realizar.

- TAC abdominal: Es la prueba radiológica diagnóstica de elección. En la mayoría de los casos permite definir la resecabilidad (capacidad de eiminar completamente el tumor en la cirugía) del tumor.

- RMN abdominal: Se utilizará en caso de que existan dudas en el resultado del TAC abdominal.

- Rx. tórax: En caso de aparecer lesiones sospechosas de posibles metástasis pulmonares, se realizará un TAC torácico para completar el estudio.

- Biopsia con aguja fina: Esta es una exploración diagnóstica necesaria para los pacientes que no sean candidatos a cirugía de resección como primera maniobra terapéutica. En caso de que el tumor sea resecable (capacidad de eliminarse por cirugía), será preferible obtener el material anatomopatológico (el material de la biopsia) en el acto quirúrgico.

- Colangiopancreatografia retrógrada endoscópica: La exploración puede ser diagnóstica en caso de que exista una obstrucción tumoral en la vía biliar. No se recomienda su realización si el paciente es candidato a la realización de una cirugía radical, con el objetivo de disminuir el riesgo de sépsis biliar.

TIPOS HISTOLÓGICOS
Según la localización de los tumores biliares distinguimos los siguientes tipos histológicos:
Colangiocarcinoma: Es el tumor originado del colédoco. Más del 90% de los colangiocarcinomas son adenocarcinomas. Con frecuencia son tumores bien diferenciados. Raramente se diagnostican tumores carcinoides, o tumores metastáticos en la vía biliar.

Neoplasia de la vesícula biliar: El 90% de estos tumores son de origen epitelial.
- Adenocarcinoma: Constituyen la mayoría de los tumores de la vesícula biliar.
- Escamosos
- Adenoescamosos
- Oat cell
- Tumores de origen mesenquimal: Rabdomiosarcoma embrionario, leiomiosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, angiosarcoma, sarcoma de Kaposi.
- Con escasa frecuencia podemos encontrar otros tipos histológicos: Tumor carcinoide, linfoma, melanoma y metástasis.

ESTADIOS
El CVB se divide según la clasificación TNM del grupo International Union Against Cancer en los siguientes estadios.
Para la estadificación de los tumores de la vía biliar y la vesícula biliar el sistema que se utiliza es el TNM.
A modo práctico definimos los estadios de la neoplasia de la vesícula biliar, dado que es el tumor más frecuente de la vía biliar.
Respecto al resto de tumores de la vía biliar hay discretas diferencias.

T1: El tumor invade la lámina propia
T2: El tumor invade hasta la lámina muscular.
T3: El tumor perfora la serosa y/o directamente invade el hígado y/u otro órgano adyacente.
T4: El tumor invade la vena porta, la arteria hepática o invade dos o más órganos extrahepáticos.
N0: No hay metástasis en ganglios linfáticos.
N1: Metástasis en ganglios linfáticos regionales.
M0: No hay metástasis
M1: Metástasis a distancia
Los estadios se definirán según los hallazgos en TNM:

Estadio I: T1N0M0
Estadio II: T2N0M0
Estadio IIIA: T3N0M0
Estadio IIIB: T1-3N1M0
Estadio IVA: T4N0-1M0
Estadio IVB: T1-4N0-1M1

FACTORES PRONÓSTICOS
El principal factor pronóstico del tumor de la vía biliar es la extensión de la enfermedad al diagnóstico y la resecabilidad del mismo.
También será de importancia pronostica el estado general que presenta el paciente en el momento del diagnóstico.

TRATAMIENTO
El único tratamiento curativo de los tumores de la vía biliar es la cirugía radical. No obstante, únicamente un 25% de los pacientes serán candidatos a un tratamiento quirúrgico en el momento del diagnostico, y en muchos de ellos la enfermedad reaparecerá a nivel local o a distancia. 
La mayoría de tumores son diagnosticados en estadios avanzados de la enfermedad, siendo candidatos a tratamiento paliativo. En los últimos años se ha experimentado una mejoría en las técnicas diagnósticas, permitiendo diagnosticar la enfermedad en estadios más precoces.
Asimismo, se ha experimentado una mejoría en las técnicas quirúrgicas que permite alcanzar una mayor radicalidad quirúrgica (eliminación completa del tumor en el acto quirúrgico).
El tratamiento sistémico con nuevos agentes quimioterápicos ha permitido a los pacientes afectos de una neoplasia de las vías biliares alcanzar un aumento de la supervivencia sin un aumento de la toxicidad secundaria a dichos tratamientos.

TRATAMIENTO QUIRÚRGICO DEL CÁNCER DE VÍAS BILIARES
La cirugía es la única opción de tratamiento radical para los tumores de la vía biliar. La presencia de metástasis a distancia, ganglios linfáticos de la zona afectos de forma extensa, o invasión de los grandes vasos de la zona por parte del tumor, serán características que no permitirán la realización de una resección quirúrgica radical.

La cirugía es específica por el tipo tumoral:
Carcinoma de vesícula biliar:
Estadios 0 y I: La colecistectomía (extirpación de la vesícula) laparoscópica se considera un tratamiento eficaz.
Estadio II: La tasa de supervivencia mejora si el paciente es sometido a una resección más extensa realizando una laparotomía.
Estadios III, IV, y la mayoría de estadios II: Es preferible la realización de una colecistectomía radical extensa. Dependiendo de la extensión tumoral al hígado, será necesaria la realización de una resección del hígado de la zona afectada por el tumor de la vesícula.
Colangiocarcinoma intrahepático:
El tratamiento es una resección hepática. El tratamiento se considera radical si se consigue un margen libre de tumor de 5mm:
Estadios I, II: Se realizará una resección hepática junto a una resección en bloque de los conductos biliares extrahepáticos, resección de la vesícula biliar y realización de una hepaticoyeyunostomía en Y-Roux, es decir se realizará una conexión del hígado con el intestino delgado.
Estadios III: Se realizará la misma resección que en los estadios I y II pero se añadirá una resección de un lóbulo hepático.

Colangiocarcinomas extrahepáticos y de la ampolla de Vater:
La resección de elección será la realización de una duodenopancreatectomía, que incluirá la resección del páncreas (total o parcial) y de la zona de duodeno que se encuentra próxima al páncreas.

Complicaciones del tratamiento quirúrgico:
Las complicaciones más frecuentes tras una cirugía radical de una neoplasia de la vía biliar son:
Insuficiencia hepática leve o moderada: Ello puede ocurrir en pacientes en los que se precise una extirpación de parte del hígado para erradicar el tumor.
Absceso intraabdominal: Puede ocurrir si existe la presencia de una complicación infecciosa posterior a la cirugía.
Fístula biliar.

Cirugía paliativa
La resección de la vesícula biliar puede evitar colecistitis en los pacientes afectos de un carcinoma de vesícula biliar con metástasis al diagnóstico.
En ocasiones es necesaria la realización de un bypass gastroyeyunal (conexión desde el estómago al intestino delgado) para evitar la obstrucción mecánica gástrica por parte del tumor.
En algunos casos es también necesaria la realización de un drenaje biliar en los tumores distales de la vía biliar mediante la realización de una coledocoyeyunostomía (comunicación de la vía biliar con el intestino delgado para poder eliminar la bilis) o mediante una hepaticoyeyunostomía (se comunica el hígado con el intestino delgado para facilitar la eliminación de la bilis).

TRATAMIENTO ADYUVANTE DEL CÁNCER DE VÍAS BILIARES
Se define el tratamiento adyuvante como aquel destinado a complementar la acción de la cirugía. Generalmente se debe iniciar entre 6 y 8 semanas después de la intervención quirúrgica.
No existen ensayos con suficiente número de pacientes que valoren el papel del tratamiento adyuvante en los tumores de la vía biliar.
Algunos estudios pequeños han apuntado al posible papel beneficioso de la radioterapia en pacientes intervenidos de un carcinoma de vías biliares o de vesícula biliar.
En algunos centros se extrapola el posible beneficio del tratamiento combinado de quimioterapia y radioterapia o de quimioterapia sola en el cáncer de páncreas en el tumor de vías biliares.
Siempre hay que discutir ampliamente con el paciente las diferentes opciones de las que disponemos. Cuando sea posible animaremos al paciente a participar en ensayos clínicos que le puedan beneficiar.

RECOMENDACIONES TRAS LA CIRUGÍA DE UN TUMOR DE LA VÍA BILIAR O DE LA VESÍCULA BILIAR
Dieta pobre en grasas: Con frecuencia los pacientes pueden presentar una insuficiencia de digestión de grasas debido a la cirugía realizada.
Dietas de fácil digestión: Se aconseja evitar alimentos derivados lácteos, así como aquellos de difícil digestión (legumbres, picantes, salsas…)
Acudir a un servicio de urgencias en caso de fiebre tras la alta médica, aunque no se presente ningún síntoma de infección. Es necesario descartar una infección post-quirúrgica en esta situación.

TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE VÍAS BILIARES DISEMINADO
Los pacientes afectos de un tumor de las vías biliares con presencia de metástasis presentarán en general una supervivencia pobre, entre 6-8 meses.
No existe en la actualidad un tratamiento de quimioterapia estándar para esta enfermedad. El motivo es la falta de estudios debido a la baja incidencia del tumor y al deteriorado estado general que presentan muchos enfermos en el momento del diagnóstico.
Clásicamente el 5-Fluorouracilo ha sido el fármaco más utilizado para el tratamiento de los tumores de la vía biliar, no obstante, la tasa de respuestas era baja (0-10%). Posteriormente, se intentaron combinaciones de 5-fluorouracilo con otros agentes quimioterápicos no actuales, con poco aumento de la actividad antitumoral y con un aumento de la toxicidad.

Últimamente se han publicado estudios pequeños que demuestran un beneficio del tratamiento de quimioterapia con gemcitabina, sola o en combinación con otros fármacos como el oxaliplatino.
Así, los nuevos fármacos antineoplásicos como la gemcitabina, el cisplatino, el oxaliplatino o la capecitabina, han demostrado, en monoterapia, o en combinación entre ellos una actividad y un perfil de toxicidad más prometedora.
Se utilizará el tratamiento con quimioterapia siempre que estemos frente a un paciente con un estado general suficientemente bueno para iniciar estos tratamientos. Debe de hacerse partícipe al enfermo de la decisión de ser tratado con un tratamiento de quimioterapia con intención paliativa.
Siempre que sea posible animaremos al paciente a participar en un estudio clínico.

Un grupo europeo ha presentado recientemente el mayor estudio con pacientes afectos de un tumor de la vía o de vesícula biliar. En este estudio que incluía más de 400 pacientes se demostró que la combinación de gemcitabina con cisplatino ofrecía a los pacientes una supervivencia superior que la gemcitabina sola, estableciéndose así un nuevo tratamiento estándar en esta enfermedad.

Radioterapia en el carcinoma de vías biliares
Algunos pacientes afectos de tumores de vías biliares no resecables se pueden beneficiar del tratamiento con radioterapia paliativa.

Nota del administrador: 9-05-2011

En un futuro espero que próximo,  la adicción de un tercer tratamiento basado en el bloqueo metabólico de las fuentes de energía de la célula, harán que el DNA dañado por la quimioterapia convencional no pueda ser reparado, por escasez de energía celular, haciendo que las células resistentes a la quimioterapia clásica o moderna (basada en anticuerpos) se vuelvan sensibles.
Los fármacos de re-sensibilización de un tumor a un tratamiento de quimioterapia al que previamente fue resistente deben bloquear las rutas bioquímicas clave de energía de la célula tumoral.

Primeras investigaciones precoces en ratones modificados genéticamente con el sistema inhume humano, al que se les implantó tumores resistentes a poliquimioterápia, tratados con fármacos de resensibilización, muestran dos cosas:
1º Los ratones control mueren al 100%, como era de esperar tras tratamiento solo con quimio.
2º. Ratones con quimio más fármaco de resensibilización llegan a la vejez (90%) o mueren prematuramente por el tratamiento combinado (10%).

Estos datos son fruto de mi tesis doctoral aún sin publicar. Demostrarán que si bien en algunos casos ha de estudiarse y corregirse la dosis para la combinación de fármacos en otros casos la dosis en ratones si es la adecuada les lleva a envejecer.

¿Y en humanos? No sabemos si el tumor desaparecería. Las biopsias a simple vista desaparecen en ratones, disminuyen considerablemente y tal vez no aparecen más metástasis, con lo que en el peor de los casos, los ratones envejecen con su tumor controlado. En humanos es imposible predecir que ocurriría. El paso a investigación en humanos depende del dinero, sin él no es posible.

Actualmente investigamos en diversas pautas de tratamiento en ratones. Que efecto produce en ellos limitar el tratamiento combinado solo a los primeros ciclos, manteniendo luego solo la quimioterapia previa o mantener solo el tratamiento de resensibilización que afecta también al metabolismo energético de por vida. 

Durante mis asistencias a reuniones sobre nuevos tratamientos en oncología, donde se mostraban avances en  nuevos tratamientos para todos los tumores, encontré que estos solo eran aplicados en los cánceres más comunes. Los hematólogos junto a los oncólogos, deberían probar nuevas combinaciones de tratamientos.

Hay un  triplete que será una combinación muy prometedora en principio para todos los tumores, si bien la biología molecular específica para cada subtipo puede modificar esta perspectiva y necesitaremos de los datos que nos aporte esta disciplina científica.
La combinación triple de tratamiento intenta que los efectos secundarios no sean acumulativos por lo que se estudia suministrar tratamientos con diferente modo de acción.
La combinación sería: (para más información solicitarla a searchcancer@gmail.com)


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1 comentario:

Anónimo dijo...

Mi madre de 65 a&os de edsd,fue diagnosticada con cancer en las vias billiares (metastasis) en octubre /2013 actualmente recibe quimioterapia + farmacos y ahora junto con una dieta rica en verduras y frutas hemos restringido su consume de carne,lacteos,grasa y pricipalmante azucares,me gustaria saber si podemos darle un suplemento para su sistema immune que se conoce como factor de transferencia.Por su atencion muchas gracias.