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"No deberíamos comparar con placebo, en ensayos clínicos oncológicos al carecer de ética y moral. El acceso a un tratamiento debe ser prioritario a cualquier interés económico e incluso de rigurosidad científica. Metformina y sus derivados fuera de patente, son asequibles y deberían ser los comparativos en ausencia de alternativa terapéutica"

Agradezco a mi familia, a mis padres, hermanas, amigos y colaboradores sus ánimos y apoyo.

Agradecimientos a:

-Equipo científico oncológico multidisciplinar. Facultad de Ciencias Químicas. Universidad Complutense de Madrid por su inestimable ayuda y apoyo contínuo.

-Asociación Pablo Ugarte (APU)
-Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM)

18 noviembre 2010

Sarcomas – Óseos. EWING

AUTOR: Dr. López-Martín
Actualizaciones: Luis Llorente
Los sarcomas son un grupo de cánceres que tienen su origen en células del tejido conjuntivo, conectivo o de sostén.

Este tejido es un conjunto de células productoras de sustancias que conforman la estructura del cuerpo humano, sobre la que se asientan las distintas vísceras (órganos) y por el que se interconectan entre sí. No es un tejido uniforme, al adoptar distintas cualidades según el tipo predominante de células que lo constituyan. Así tenemos la grasa o tejido adiposo, el músculo, los vasos sanguíneos, los nervios, los cartílagos, tendones y los huesos, entre otros.

En este capítulo de mi blog nos centraremos en los tumores originados en los huesos. Los tumores derivados del resto de los tejidos conectivos se estudian en el capítulo de “sarcomas de partes blandas”.

El hueso                                                                                                
El hueso es una estructura viva, que crece, se modifica a lo largo de la vida, trata de adaptarse a las sobrecargas físicas o químicas del cuerpo humano, se rompe, cicatriza, puede degenerarse o incluso infartarse. También puede ser origen de tumores malignos.
Asimismo puede recibir células tumorales procedentes de otros tumores, darles cobijo y permitir su reproducción. En este último caso hablaremos de metástasis óseas, que no será objeto de análisis en este capítulo.
Los huesos desempeñan varias funciones en el cuerpo humano. Algunas resultan obvias, como las de soporte para los músculos y tejidos blandos, protección de los órganos internos de posibles traumatismos y el movimiento. Otras son menos evidentes pero igualmente esenciales, como la regulación del equilibrio de calcio y fósforo (necesarios para la contracción muscular y otras muchas funciones), la producción de células sanguíneas (hematopoyesis) y el almacén de grasa.

El cuerpo humano tiene alrededor de 200 huesos. Se clasifican en largos (como el fémur, el hueso del muslo), cortos (como las vértebras) y planos (como los que constituyen los huesos del cráneo). En un hueso largo, como el fémur, se distinguen las siguientes partes: diáfisis, la parte alargada del hueso; epífisis, extremos o terminaciones del hueso; metáfisis, unión de la diáfisis con las epífisis. En el niño la metáfisis es el asiento de los cartílagos de crecimiento. En el hueso adulto esta parte es ósea.

Los huesos tienen una parte externa, la cortical (corteza), y una parte interna, la médula. La cortical del hueso es su parte más dura, donde se deposita la mayor parte del calcio. A ella se unen, a través de una membrana muy resistente, el periostio, los músculos, tendones y ligamentos. Por lo tanto tiene que estar diseñada para resistir grandes fuerzas y tensiones. Como la parte interior contribuye mucho menos a la regulación de este equilibrio de fuerzas, la evolución natural ha conllevado a que este componente el hueso sea menos consistente. Esto trae consigo dos grandes ventajas evolutivas: el que los huesos pesen menos y que puedan albergar tejidos en su interior que realicen otras funciones diferentes. La médula ósea constituye el lugar de producción de la mayor parte de las células de la sangre, en condiciones normales, en los individuos adultos.

Los huesos están unidos entre sí a través de las articulaciones, lo que requiere que en estas zonas de contacto se genere un tejido especial que facilite la movilidad que exista entre las mismas, que absorba vibraciones y que minimice el desgaste por fricción.

Para mantener toda esta estructura vital, el hueso necesita, como cualquier otro órgano, aporte de sangre y nutrientes, e inter-relacionarse con el resto del cuerpo usando la red del sistema nervioso y los mediadores químicos del sistema endocrino.

Todo esto hace pensar en que el hueso, además de calcio, debe poseer una población celular diversa para cumplir sus funciones. Así tenemos:

Los osteoblastos y osteocitos, células que producen y mantienen la matriz sobre la que se deposita el hueso (osteoide) y son responsables del crecimiento del mismo.

Los condroblastos y condrocitos, células que producen y mantienen el cartílago que constituye la unión de la mayoría de las articulaciones;

Los osteoclastos, células encargadas de degradar el hueso, para remodelarlo según las necesidades del cuerpo. Su función facilita el crecimiento correcto del mismo;

Las células del tejido conjuntivo de partes blandas: adipocitos (grasa), células sinoviales, células endoteliales y musculares (vasos sanguíneos), células neurales, células productoras de fibras (por ejemplo colágeno) y otras sustancias (fibroblastos), etc.
Las células progenitoras de la sangre: el tejido hematopoyético.

Tipos de sarcomas óseos                                                                                   
La clasificación de los tumores malignos primarios del hueso contempla 8 grandes grupos: osteosarcoma, condrosarcoma, sarcoma de Ewing / tumor neuroectodérmico primitivo, angiosarcoma, fibrosarcoma, cordoma, adamantimoma y otros sarcomas. Se excluyen los tumores derivados de las células de la sangre (linfomas, mieloma) así como las metástasis de tumores de otro origen.

Aquí vamos a tratar los dos tipos de sarcomas óseos más frecuentes: el osteosarcoma convencional y el sarcoma de Ewing.


Prevalencia (frecuencia)                                                                   
Los sarcomas óseos son tumores muy poco frecuentes y afectan sobre todo a niños y a adolescentes. La incidencia se estima en 1 paciente nuevo por año por cada 100000 habitantes.
Esto viene a suponer unos 400 casos nuevos al año en nuestro país. A pesar de su rareza, constituyen la quinta causa de cáncer en adolescentes y jóvenes entre 15 a 19 años. En estos pacientes, el 56% de los sarcomas óseos son osteosarcomas, el 34% sarcomas de Ewing y un 6% condrosarcomas.
El sarcoma de Ewing es muy raro en adultos. Sin embargo, el osteosarcoma tiene una distribución por edades de tipo bimodal, esto es, con dos picos de frecuencia: uno entre los 13 a 16 años y el otro por encima de los 65 años.

Diagnóstico del sarcoma óseo                                                             
El diagnóstico de un tumor óseo es un proceso que conlleva tres etapas, como con cualquier otro tumor del cuerpo humano: conocer qué tipo de tumor es, cuál es su fase de desarrollo y cómo funciona el cuerpo para poder ser sometido a las diferentes terapias.

1 - Diagnóstico (tipo de tumor)
Los síntomas más frecuentes son dolor y/o aparición de un bulto en una localización ósea. Habitualmente los síntomas se han desarrollado durante meses, con variaciones a lo largo del tiempo. Es frecuente que exista un antecedente de traumatismo o sobrecarga osteo-muscular. En los casos de osteosarcomas localizados, es rara la presencia de fiebre, cansancio o adelgazamiento. Estos síntomas son más frecuentes en pacientes con sarcoma de Ewing. La exploración física detectará la masa y puede ayudar a anticipar qué estructuras anatómicas pueden estar afectadas localmente por el tumor, la existencia o no de ganglios (hallazgo infrecuente) o de signos indirectos que puedan deberse a la existencia de metástasis a distancia.

Los resultados de las analíticas suelen ser normales, excepto los valores de las enzimas fosfatasa alcalina y lactato deshidrogenasa (LDH). Estos pueden estar elevados en un 40 y 30% de los pacientes con osteosarcoma, respectivamente. No tienen por qué correlacionarse con la extensión de la enfermedad, salvo valores muy elevados de LDH. Sin embargo, la anemia y los niveles de LDH tienen un valor pronóstico negativo claro en pacientes con sarcoma de Ewing.

Con técnicas de radiología convencional se describen patrones que se asocian con mayor o menor frecuencia a tipos concretos de sarcoma óseo. Los osteosarcomas tienen predilección por la zona metafisaria de los huesos largos.

Por orden de frecuencia estas zonas son: la porción inferior del fémur, la porción superior de la tibia, la porción superior del húmero, la parte media o superior del fémur, etc. El sarcoma de Ewing afecta más frecuentemente los huesos largos de las extremidades (en su porción central –diáfisis- o en las metáfisis) o los de la pelvis.


La radiología no siempre permite el diagnóstico diferencial entre los distintos sarcomas óseos, o con otros tumores de los huesos (linfoma, mieloma), metástasis óseas de tumores de otra localización, tumores benignos (osteoma osteoide, osteocondroma, condroblastoma…) o enfermedades no tumorales (osteomielitis, granuloma eosinofílico, quiste óseo aneurismático).

El diagnóstico definitivo de la enfermedad requiere la obtención de una biopsia de tejido tumoral. La planificación de la biopsia es esencial para un buen resultado terapéutico. La biopsia puede ser abierta o cerrada. La biopsia abierta se realiza a través de la disección de la piel y planos musculares. La biopsia cerrada implica la introducción de una aguja en una zona representativa del tumor. Para este fin pueden usarse técnicas radiológicas, habitualmente la TAC, para guiar la trayectoria de la aguja.

Con cualquier técnica han de observarse unos principios básicos para que el tratamiento posterior alcance resultados óptimos. Estos principios tratan de minimizar el riesgo de diseminación de células tumorales durante la realización de la biopsia. Por ello, el diseño de la estrategia de la biopsia debe involucrar a los médicos responsables del tratamiento locorregional (cirujanos, oncólogos radioterapeutas). Lo aconsejable es que el paciente reciba atención precoz en centros en los que exista experiencia en el tratamiento multidisciplinar de estas enfermedades, incluso antes de establecer el diagnóstico definitivo.


2 - Diagnóstico de la extensión de la enfermedad
En el momento del diagnóstico, el 10-20% de los pacientes con osteosarcoma y el 20% de los pacientes con sarcoma de Ewing tienen enfermedad diseminada. El estudio de la extensión de la enfermedad comienza con la historia clínica. La existencia de síntomas generales (fiebre, cansancio, adelgazamiento) es infrecuente con enfermedades localizadas.

Las técnicas radiológicas son esenciales para conocer la extensión local o a distancia de la enfermedad y, por lo tanto, para diseñar el mejor tratamiento posible. La Resonancia Nuclear Magnética (RMN) es la prueba más eficiente para valorar la afectación local del hueso, compartimentos musculares, vasos sanguíneos y nervios. Debe hacerse de toda la longitud del hueso, dado que en ocasiones aparecen nidos tumorales próximos, pero independientes del tumor principal (“skip metastases”).


La gammagrafía ósea es una técnica muy sensible para conocer la afectación de otras partes del esqueleto, especialmente en el sarcoma de Ewing. No obstante puede dar resultados “falsos positivos”, es decir, captaciones en huesos que no se deben a enfermedad tumoral, sino a traumatismos previos.

Dada la afinidad de estos sarcomas por los pulmones, es imprescindible realizar un estudio de los mismos para descartar metástasis, dado que el tratamiento es diferente en el caso de haberlas. La prueba de elección para estudiar la presencia de afectación pulmonar es la TAC.

En el caso del sarcoma de Ewing, el estudio de extensión se completa con la realización de una biopsia de médula ósea, dado que es un tejido por el que tiene predilección a la hora de diseminarse. La RMN o la gammagrafía ósea no son lo suficientemente sensibles para evaluar la afectación de la médula ósea.


3- Diagnóstico de la capacidad funcional del paciente para recibir tratamientos antineoplásicos
La elección específica de un tratamiento para un paciente concreto debe siempre tener en cuenta la presencia de enfermedades concomitantes: la patología osteoarticular en zonas vecinas al tumor puede condicionar la viabilidad de algunas técnicas quirúrgicas; la disminución de la función cardiaca limita el uso de algunos agentes quimioterapéuticos (por ejemplo antraciclinas) y la alteración de las funciones hepática o renal puede alterar la eliminación de otros antineoplásicos, como también lo pueden hacer algunos otros medicamentos que el paciente tome.

Papel de la cirugía en los sarcomas del hueso                                    
La cirugía constituye un componente esencial del tratamiento multimodal de los sarcomas óseos. El cirujano debe estar involucrado en el diseño de la mejor estrategia de toma de biopsia, como hemos visto previamente. Su protagonismo es mayor en aquellos tumores con escasa sensibilidad a otras terapias, como el condrosarcoma, y menor en los que son muy quimio y radio-sensibles, como los sarcomas de Ewing.

De la localización y de la extensión del tumor primario dependerá el procedimiento quirúrgico específico. Cuando el tumor afecta una extremidad, se intenta recurrir a la amputación como último recurso. En las últimas décadas se han desarrollado una serie de procedimientos destinados a conservar la extremidad y su función.


La cirugía conservadora de miembro persigue la exéresis completa del tumor, con márgenes de seguridad, así como la sustitución del defecto estructural mediante la implantación de prótesis o injertos. Cuando el tumor es muy grande, en algunos estudios se ha demostrado que la administración de quimioterapia pre-operatoria puede aumentar la tasa de cirugías que no conllevan la amputación del miembro.

Finalmente, incluso en algunos casos de recaída local o de metástasis puede plantearse la cirugía de rescate, dado que en algunos pacientes es capaz de incrementar la probabilidad de supervivencia a largo plazo, como se verá más adelante.


Aspectos específicos del diagnóstico, pronóstico y tratamiento de los osteosarcomas                                                                                         
La supervivencia de los pacientes con osteosarcoma ha mejorado drásticamente a lo largo de los últimos 30 años, en gran parte debido a los avances en quimioterapia. Antes de la era de la quimioterapia efectiva, el 80-90% de los pacientes con osteosarcoma desarrollaban enfermedad metastásica a pesar de conseguir un control local de la enfermedad. Ello inducía a pensar que en el momento del diagnóstico la mayor parte de los pacientes tenían enfermedad metastásica no detectable (micrometastásica).

Cuando comenzaron a utilizarse los primeros regímenes de quimioterapia, durante la década de los 70, la supervivencia a 5 años se incrementó desde menos del 20% a un 40-60%. Posteriormente se pudo demostrar, en los años 80, que la quimioterapia adyuvante incrementaba la probabilidad de supervivencia global y el tiempo libre de recaída. Los fármacos usados en estos estudios fueron las dosis altas de metotrexato, la doxorrubicina, la bleomicina, la ciclofosfamida, la actinomicina D, la vincristina y el cisplatino.

Con el desarrollo de tratamientos multimodales (quimioterapia + cirugía), al menos dos terceras partes de los pacientes que no tienen metástasis en el momento del diagnóstico alcanzarán supervivencias prolongadas. Entre el 25-50 % de los pacientes con enfermedad metastásica pueden conseguir una supervivencia larga sin recaída.
Como se ha dicho previamente, los sarcomas óseos son enfermedades poco frecuentes y que requieren la actuación coordinada de diferentes equipos de especialistas. Por ello siempre es recomendable que el diagnóstico y el tratamiento se realicen en centros en los que exista experiencia en el abordaje multidisciplinar de esta enfermedad.


Estadios                                                                                           
Desde el punto de vista del diagnóstico de la extensión de la enfermedad, una de las clasificaciones de estadio más sencillas y utilizadas es la de Enneking.

Las distintas categorías se obtienen según el grado de malignidad del osteosarcoma (estadio I-tumor local de bajo grado; estadio II-tumor local de alto grado) o la presencia de metástasis a distancia (estadio III); los estadios I y II se subclasifican en A ó B según si la es afectación intra- o extracompartimental, respectivamente.

Otra clasificación usada con frecuencia es la del American Joint Committee on Cancer (AJCC). La diferencias de esta con la anterior es que clasifica en 4 etapas, que subdivide la enfermedad metastásica en pulmonar o extrapulmonar y que categoriza la extensión local de la enfermedad según el tamaño del tumor (menor o mayor de 8 cm. de diámetro máximo) o la existencia o no de afectación discontinua del mismo hueso (“skip metastases”).


Tratamiento                                                                               

Enfermedad localizada
El tratamiento del osteosarcoma localizado se basa en cirugía y quimioterapia. A juzgar por el resultado de diversos estudios y las tasas actuales de supervivencia sin recaída de los pacientes con enfermedad localizada (65% a 5 años), la quimioterapia incrementa la eficacia de la cirugía porque elimina la enfermedad presumiblemente micrometastática que la mayoría de los pacientes deben de tener en el momento del diagnóstico.

La quimioterapia pre-operatoria (de inducción o neo-adyuvante) siguió un camino paralelo al desarrollo técnico y protésico de la cirugía conservadora de extremidad (es decir, la que no conlleva a la amputación). Como los pacientes no podían ser operados hasta no tener la prótesis confeccionada a medida, debían recibir algún tratamiento que minimizara el riesgo de progresión de la enfermedad durante ese compás de espera.

Dado que la quimioterapia post-operatoria había mostrado ser eficaz, se argumentó que dicha eficacia podría ser aprovechada en el contexto pre-operatorio. Bien fuera por la disminución del tumor, bien por el perfeccionamiento de las técnicas quirúrgicas, la necesidad de amputaciones fue disminuyendo en paralelo con el desarrollo de la quimioterapia pre-operatoria. 
En el momento actual no hay duda de que la quimioterapia preoperatoria favorece de modo significativo la tasa de realización de cirugías conservadoras o en la supervivencia de los pacientes, comparado con la cirugía seguida de quimioterapia post-operatoria (adyuvante).

Hay, no obstante, un hecho que fundamenta la decisión de la mayoría de los centros por iniciar el tratamiento del osteosarcoma con quimioterapia. La elección del tipo de quimioterapia se basa en empirismo (experimentación).

La quimioterapia de inducción permite conocer la sensibilidad real del tumor a la quimioterapia administrada. La respuesta a la quimioterapia preoperatoria puede medirse, en el tumor extirpado, como porcentaje de muerte celular (necrosis). La presencia de necrosis en más del 90% del tumor demuestra una adecuada quimiosensibilidad y se asocia a mejor pronóstico.

Parece lógico seguir administrando, en estos pacientes, el mismo tipo de quimioterapia tras la cirugía, hasta completar el tratamiento. Sin embargo, porcentajes menores de necrosis tumoral quimioinducida se asocian a peor evolución. Por ello, este hecho va habitualmente seguido de un cambio en la estrategia de la quimioterapia post-quirúrgica, aunque no se conoce aún el beneficio de esta maniobra en términos de ganancia en supervivencia.

Por todo ello, como el beneficio de la quimioterapia neo-adyuvante no está claramente establecido y existe riesgo de progresión de la enfermedad durante la misma, hay que evaluar de forma multidisciplinaria y con el paciente los pros y los contras de cada estrategia.

Desde el punto de vista de la elección del régimen de quimioterapia, tampoco hay evidencias rotundas sobre el más óptimo. Los fármacos más activos en esta enfermedad son el cisplatino, la doxorrubicina, el metotrexato a dosis altas, la ifosfamida y el etopósido.

Para la mayoría de los expertos, la combinación básica es la de cis-platino y doxorrubicina. No está claro que añadir un tercer fármaco (por ejemplo el metotrexato) o incluso un cuarto (p.e. la ifosfamida) incremente la eficacia de la misma, y sí la toxicidad (incluyendo toxicidades potencialmente irreversibles que desencadenen el fallecimiento).

De forma particular, el desarrollo de los tratamientos con metotrexato en esta enfermedad se ha centrado en el desarrollo de administraciones seguras de dosis elevadas del mismo. Ello ha sido posible gracias al conocimiento de la eliminación del fármaco por el cuerpo (farmacocinética), y la disminución de la frecuencia de sus efectos tóxicos graves con el uso de ácido folínico como “medicamento de rescate”.

Este tratamiento habitualmente requiere el ingreso del paciente para asegurar una hidratación óptima por vía intravenosa, una alcalinización de la orina con suplementos orales o intravenosos de bicarbonato y una monitorización de los niveles de metotrexato en sangre hasta constatar que están por debajo de un nivel de seguridad. La dosis del ácido folínico que se emplea como rescate es muy variable, y dependerá de lo rápidamente que se elimine el metotrexato por el cuerpo a lo largo del tiempo.

En el momento actual, el papel fundamental de la radioterapia en el tratamiento del osteosarcoma localizado es el control de la enfermedad irresecable o incompletamente resecada (extirpada).

Enfermedad metastásica

Aunque globalmente el pronóstico de los pacientes con enfermedad metastásica es pobre, en algunos, el uso de quimioterapia y cirugía puede conseguir una proporción de supervivientes a largo plazo entre el 10 al 50%. Es requisito para obtener una mayor probabilidad de supervivencia el controlar toda la enfermedad macroscópica mediante la cirugía y/o radioterapia.

La localización de las metástasis tiene, también, significado pronóstico. La mayor proporción de supervivientes se obtiene en el subgrupo de pacientes con metástasis localizadas en el pulmón (30-50%). La menor, en los que presentan metástasis óseas.

No hay una quimioterapia destacable frente a otras. En líneas generales, la probabilidad de respuesta en pacientes con enfermedad diseminada es menor que cuando el tumor se presenta de forma localizada, lo que puede traducir diferencias biológicas. Algunos investigadores han detectado que el uso de la combinación de ifosfamida y etopósido pre-operatoria puede ser interesante, especialmente en los pacientes con metástasis óseas.

Sin embargo, la curación no es un hecho frecuente, por lo que es necesaria la incorporación de nuevos fármacos. Actualmente se encuentran en estudio la combinación de gemcitabina y docetaxel y el uso de trastuzumab en pacientes cuyos tumores poseen rasgos moleculares determinados.


Enfermedad recurrente
La recaída tras un tratamiento multidisciplinario con cirugía y quimioterapia es una situación de difícil solución. Cuando la recaída es relativamente tardía (por ejemplo más de un año después del tratamiento inicial), siempre hay que valorar la opción de cirugía. Algunos centros son partidarios del uso de quimioterapia posquirúrgica en estos casos, aunque no hay datos que apoyen la necesidad de esta.

Actualmente se encuentran en estudio la combinación de gemcitabina y docetaxel y el uso de trastuzumab en pacientes cuyos tumores poseen rasgos moleculares determinados.


Aspectos específicos del diagnóstico, pronóstico y tratamiento del sarcoma de Ewing esquelético                                                                  

El sarcoma de Ewing es el representante más destacado de una familia de tumores denominada, también, de Ewing. Los otros tumores de este grupo son el tumor neuroectodérmico periférico primitivo (PNET), el sarcoma de Ewing extraesquelético, el neuroblastoma del adulto, el tumor maligno de célula pequeña de la región tóraco-pulmonar (tumor de Askin), el tumor paravertebral de célula pequeña y el sarcoma de Ewing atípico.

Aunque comenzaron a describirse durante los inicios del siglo XX como entidades diferentes, hoy en día se conoce que comparten unas características biológicas y moleculares que hacen postular un origen celular común. Por ello se les agrupe con el nombre de tumores de la familia del sarcoma de Ewing.

En este capítulo describiremos las características más importantes del diagnóstico, pronóstico y tratamiento del sarcoma de Ewing óseo.

Los avances en el tratamiento multidisciplinario de esta enfermedad durante los últimos 30 años han resultado en un incremento en las cifras de supervivencia y en la probabilidad de evitar la amputación.

Según el registro del Instituto Nacional del Cáncer de los EE.UU., la supervivencia a los 5 años se incrementó desde un 36% durante el periodo 1975-1984 hasta un 56% durante el periodo 1985-1994. Con tratamientos modernos multidisciplinarios, la supervivencia a largo plazo en pacientes que debutan con enfermedad no metastásica es del 70-80%.

Diagnóstico                                                                                              
El sarcoma de Ewing óseo tiene predilección por los huesos largos de las extremidades o por los de la pelvis. Desde el punto de vista clínico, la fiebre, cansancio o adelgazamiento son más frecuentes que en los pacientes con otros sarcomas óseos (10-20%) y suele asociarse a enfermedad diseminada.

Aunque el 80% de los pacientes tienen enfermedad localizada, se estima que debe existir enfermedad metastásica no detectable en la mayoría de los pacientes. De hecho, sólo el 10-20% de los pacientes con enfermedad aparentemente localizada se curan con tratamientos locorregionales (cirugía o radioterapia). Los pacientes con tumores originados en la pelvis tienen mayor probabilidad de presentar enfermedad metastásica.

Otros factores asociados a enfermedad metastásica son: la presencia de fiebre o de niveles elevados de LDH, un intervalo entre los síntomas y el diagnóstico de menos de 3 meses y la edad superior a 12 años.


En un estudio retrospectivo, la frecuencia de metástasis era del 4% si no existía ninguno de esos factores y del 44% se cumplían 3 ó 4.
La mayoría de las metástasis ocurren en el pulmón o en los huesos. Dentro de los huesos, tienen especial predilección por los de la columna.

Pronóstico                                                                                              
Al contrario que con otras enfermedades, no existe una clasificación por estadios de uso común. Hay varios datos clínicos y biológicos que condicionan el pronóstico de la enfermedad y pueden ayudar a decidir la mejor estrategia terapéutica.

La extensión de la enfermedad

El factor pronóstico clave en el sarcoma de Ewing es la ausencia o presencia de metástasis detectables. La afectación metastásica conlleva un peor pronóstico.

Dentro de este grupo, los pacientes que sólo tienen metástasis pulmonares evolucionan mejor que los que tienen metástasis óseas o en ambos órganos. Las cifras de supervivencia son aproximadamente, del 30% para los primeros y del 10% para los que tienen afectación ósea o de la médula ósea.

La localización y el tamaño tumoral

La afectación de huesos del esqueleto axial (columna, pelvis, cráneo) tiene peor pronóstico que la afectación de huesos de las extremidades (40% frente 60% supervivencia a 5 años). Esto en parte puede deberse tanto al mayor retraso en el diagnóstico como a la mayor dificultad técnica para controlar loco-regionalmente la enfermedad con cirugía o radioterapia.

Los pacientes con tumores primarios pequeños (con un volumen estimado de menos de 100 centímetros cúbicos) sobreviven más que los pacientes con tumores de mayor volumen. Así mismo, los parámetros relacionados con el tamaño tumoral (anemia, fiebre, elevación de la LDH) se relacionan también con peor pronóstico.

La respuesta al tratamiento

La cirugía o radioterapia consiguen la curación en sólo 10-20 % de los pacientes con enfermedad aparentemente localizada. Por ello el tratamiento de estos pacientes es multimodal y requiere la administración de quimioterapia, como se verá más adelante. Cuando la quimioterapia es seguida de cirugía, es muy importante evaluar la presencia de tumor en la masa extirpada. Si se detecta un porcentaje elevado de tumor viable tras quimioterapia, el pronóstico es peor que si no se detectan células tumorales o si sólo queda enfermedad residual mínima.

La edad

Es un factor controvertido. En niños hay datos que apoyan el que a menor edad, mejor pronóstico. Algunos trabajos concluyen, asimismo, que los adultos tienen peor supervivencia que los niños.

Sin embargo otros autores interpretan estos datos como la consecuencia de que en los adultos sea más frecuente encontrar tumores más grandes que en los niños, así como que la tolerancia a la quimioterapia es peor, por lo que es más difícil administrar la quimioterapia a dosis plenas que en los más jóvenes.

Datos moleculares

Los tumores de la familia del sarcoma de Ewing se caracterizan por tener anomalías cromosómicas que implican al cromosoma 22. Como consecuencia de estas anomalías cromosómicas se genera una proteína anormal. En la actualidad se está investigando el significado biológico y el valor pronóstico de estas proteínas.

Tratamiento del sarcoma de Ewing                                                   
Aunque más de las tres cuartas partes de los pacientes con sarcoma de Ewing se diagnostican con enfermedad no metastásica, se considera que es una enfermedad diseminada (presencia de metástasis). Esto es así porque el 80-90% de los pacientes que se someten a tratamiento locorregional exclusivo presentarán enfermedad a distancia.

Como el sarcoma de Ewing es sensible a la quimioterapia, se ha estudiado el impacto de la adición de regímenes de poli-quimioterapia a tratamientos loco-regionales eficaces. El resultado ha sido un incremento en la supervivencia, lo que refuerza la hipótesis de que esta enfermedad está diseminada en la mayoría de los pacientes de presentación localizada.

Actualmente, en pacientes con enfermedad localizada, las tasas de supervivencia a 5 y 10 años son, respectivamente, de 70 y del 50%.

Algunos pacientes con enfermedad diseminada en el momento del diagnóstico pueden curarse. En el momento actual resulta imposible determinar qué pacientes podrán conseguir un beneficio de un tratamiento multimodal agresivo y cuáles no. Como consecuencia, es raro que a pacientes con enfermedad metastásica no se les ofrezca un tratamiento radical, esto es, con intención curativa.

Dada la agresividad de los tratamientos con quimioterapia y la complejidad de la coordinación de los diferentes tratamientos (quimioterapia, cirugía, radioterapia) entre sí, resulta imprescindible que esos pacientes sean tratados en centros con experiencia multidisciplinar.


Enfermedad localizada
Tratamiento con quimioterapia La mayoría de los tratamientos modernos contemplan la administración inicial de tratamiento con quimioterapia, antes de la realización del tratamiento locorregional con cirugía y/o radioterapia. A este tipo de quimioterapia se le denomina de inducción o neoadyuvante. Permite el control de la enfermedad micrometastásica (metástasis no detectables) desde el comienzo del tratamiento, que es lo que realmente condiciona la supervivencia de los pacientes. Asimismo, en la mayoría de los casos consigue una reducción de la masa tumoral que permite un mejor control locorregional con tratamientos menos mutilantes.

Gracias al esfuerzo de varios grupos internacionales cooperativos, se ha ido definiendo el mejor tratamiento quimioterapéutico de esta enfermedad. En el momento actual, la mayoría de los centros consideran que el tratamiento debe incorporar fármacos como la vincristina, adriamicina, ciclofosfamida. Habitualmente el tratamiento quirúrgico va precedido por 4-6 ciclos de quimioterapia. En líneas generales, la duración global del tratamiento con quimioterapia se extiende hasta las 48 semanas. Existe evidencia de que los pacientes con enfermedad localizada tienen mejor supervivencia si a la quimioterapia anteriormente mencionada se le añaden, de forma alternante, ciclos con otros dos agentes antineoplásicos: ifosfamida y etopósido.


Dada la sensibilidad de esta enfermedad a la quimioterapia, varios investigadores se han planteado la posibilidad de mejorar los resultados aumentando la intensidad de la dosis de la misma. Hay dos grandes maneras de conseguir incrementar la dosis: una, la administración de dosis muy altas de forma puntual, lo que habitualmente se sigue de una gran toxicidad en las células precursoras de la sangre (la médula ósea). La forma de disminuir la mortalidad asociada a esta toxicidad es mediante la realización de un transplante de células progenitoras de la sangre.

Estos tratamientos no han demostrado una relación riesgo: beneficio adecuada en pacientes con enfermedad localizada. La otra manera de incrementar la intensidad del tratamiento consiste en administrar dosis de quimioterapia algo más elevadas de las convencionales, sin llegar a producir toxicidad irreversible de la médula ósea, y de manera más frecuente que la quimioterapia convencional. Estas investigaciones están aún en marcha y no hay resultados concluyentes que justifiquen su uso de manera rutinaria. Ver nota administrador 9-05-2011.

Tratamiento locorregional: cirugía y/o radioterapia
El control local de la enfermedad se puede conseguir mediante cirugía, radioterapia o ambos. Cada uno tiene sus ventajas y sus inconvenientes. Lo recomendable es el tratamiento dentro de un equipo multidisciplinar con experiencia en esta enfermedad.

El sarcoma de Ewing es un tumor radiosensible. La radioterapia puede constituir una elección óptima en pacientes en los que el tratamiento quirúrgico posible sea mutilante o genere secuelas de pérdida de función.

Muchos centros prefieren el tratamiento quirúrgico en localizaciones potencialmente resecables y en aquellos huesos “prescindibles” (por ejemplo peroné, costilla), por los siguientes motivos:                                        


Disminuye el riesgo de complicaciones a largo plazo de la radioterapia, especialmente en huesos en fase de crecimiento. Permite el análisis del efecto de la quimioterapia pre-operatoria sobre el tumor. Como se ha comentado previamente, esta información tiene interés pronóstico. En aquellos casos en los que la cirugía no consiga una resección completa de la enfermedad, puede contemplarse la indicación de radioterapia posquirúrgica.

En centros especializados se evalúa la opción de la radioterapia intraoperatoria, en el propio acto quirúrgico, tras la extirpación de tumores grandes o con dificultad de exéresis completa.

Tratamiento de la enfermedad metastásica al diagnóstico El tratamiento quimioterápéutico agresivo logra curar algunos pacientes con enfermedad diseminada de inicio, además de paliar y prolongar la vida de otros.

Aunque la probabilidad de supervivencia varía según el tipo y volumen de metástasis del paciente, se puede estimar que con quimioterapia la tercera parte de los pacientes vivirán al menos 5 años, aunque sólo la cuarta parte lo harán sin enfermedad. La tasa de curación cuando las metástasis asientan sólo en el pulmón es del 40%, frente al 20-25% cuando lo hacen en otros huesos (o en médula ósea) y a menos del 15% cuando afectan pulmón y huesos.

Desde el punto de vista del tipo de quimioterapia aplicable en esta fase de la enfermedad, hay demasiadas preguntas abiertas o no satisfactoriamente contestadas. Lo recomendable es ser tratado dentro de un estudio clínico dentro de un grupo cooperativo nacional (por ejemplo el de la Sociedad Española de Oncología Pediátrica) o Internacional.

De forma asistencial (es decir, fuera de estudios de investigación clínica), lo “estándar” es usar los mismos esquemas de quimioterapia que para la enfermedad localizada y perseguir el control local de la enfermedad con cirugía o radioterapia. La duración del tratamiento suele ser de 10 a 12 meses.

En algunos pacientes puede estudiarse la posibilidad de radioterapia pulmonar o sobre otras localizaciones metastásicas óseas. El uso de esquemas intensivos de quimioterapia permanece en estudio clínico.


Tratamiento de la enfermedad recurrente
La mayoría de las recaídas ocurren durante los primeros 5 años. El pronóstico es pobre, especialmente para los pacientes con recaída dentro de los 2 primeros años.

No obstante, pueden seguir considerándose opciones como la quimioterapia, la radioterapia o incluso la cirugía. La elección de quimioterapia depende del tipo de quimioterapia usado al inicio, del grado de respuesta obtenido y del tiempo libre de recaída.

Si se obtuvo una respuesta completa y la recaída ocurre bastante tiempo después del fin de la quimioterapia inicial, puede contemplarse utilizar los mismos fármacos. Hay varios agentes o combinaciones que, en estudios preliminares, están mostrando actividad biológica en esta situación (camptotecinas, trabectedina, platinos). Es imperativo ampliar el arsenal terapéutico contra esta enfermedad, para lo cual es precisa la realización de estudios clínicos específicos.


Complicaciones a largo plazo de los tratamientos
No hay muchos datos acerca de los efectos a largo plazo de los diversos tratamientos contra el sarcoma de Ewing.

Un estudio de 45 pacientes seguidos durante una media de 25 años describió que sólo el 41% de los pacientes no presentó ninguna complicación. El resto presentó algún evento relacionado con las distintas terapias, de entre los que destacan los segundos tumores (3 pacientes), las fracturas patológicas del hueso tratado (8 pacientes), 11 pacientes presentaron complicaciones asociadas a la radioterapia (complicaciones de la herida quirúrgica, fibrosis pulmonar, neuropatía, asimetría de la longitud de las extremidades, necrosis de la cabeza del fémur) y 8 pacientes sufrieron complicaciones debidas a la quimioterapia (insuficiencia renal, toxicidad intestinal, neuropatía, disfunción cardiaca).

Parte de estas complicaciones puede disminuir gracias al desarrollo tecnológico de los tratamientos radioterápicos que se administran actualmente, que distan mucho de los que se administraron a los pacientes de esta serie.

Notas del administrador: 

9-05-2011
La asociación de fármacos como temozolamida e Irinotecan, prolongan la supervivencia en pacientes donde la cirugía no es posible y los diversos tratamientos de primera línea han fracasado.

En un futuro espero que próximo,  la adicción de un tercer tratamiento basado en el bloqueo metabólico de las fuentes de energía célular, harán que el DNA dañado por la quimioterapia convencional no pueda ser reparado, por escasez de energía celular, haciendo que las células resistentes a la quimioterapia clásica o moderna (basada en anticuerpos) se vuelvan sensibles.

Los fármacos de re-sensibilización de un tumor a un tratamiento de quimioterapia al que previamente fue resistente deben bloquear las rutas bioquímicas clave de energía de la célula tumoral.

Primeras investigaciones precoces en ratones modificados genéticamente con el sistema inhume humano, al que se les implantó tumores resistentes a poliquimioterápia, tratados con fármacos de resensibilización, muestran dos cosas:
1º Los ratones control mueren al 100%, como era de esperar tras tratamiento solo con quimio.
2º. Ratones con quimio más fármaco de resensibilización llegan a la vejez (90%) o mueren prematuramente por el tratamiento combinado (10%).

Estos datos son fruto de mi tesis doctoral aún sin publicar. Demostrarán que si bien en algunos casos ha de estudiarse y corregirse la dosis para la combinación de fármacos en otros casos la dosis en ratones si es la adecuada les lleva a envejecer.

¿Y en humanos? No sabemos si el tumor desaparecería. Las biopsias a simple vista desaparecen en ratones, disminuyen considerablemente y tal vez no aparecen más metástasis, con lo que en el peor de los casos, los ratones envejecen con su tumor controlado. En humanos es imposible predecir que ocurriría. El paso a investigación en humanos depende del dinero, sin él no es posible.

Actualmente investigamos en diversas pautas de tratamiento en ratones. Que efecto produce en ellos limitar el tratamiento combinado solo a los primeros ciclos, manteniendo luego solo la quimioterapia previa o mantener solo el tratamiento de resensibilización que afecta también al metabolismo energético de por vida. 

Los nuevos tratamientos en oncología, donde se muestran avances en  nuevos tratamientos para todos los tumores, encontré que estos solo eran aplicados en los cánceres más comunes. Los hematólogos junto a los oncólogos, deberían probar nuevas combinaciones de tratamientos.

Hay un  triplete que será una combinación muy prometedora en principio para todos los tumores, si bien la biología molecular específica para cada subtipo puede modificar esta perspectiva y necesitaremos de los datos que nos aporte esta disciplina científica.
La combinación triple de tratamiento intenta que los efectos secundarios no sean acumulativos por lo que se estudia suministrar tratamientos con diferente modo de acción.
La combinación sería: (para más información solicitarla a searchcancer@gmail.com)