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"No deberíamos comparar con placebo, en ensayos clínicos oncológicos al carecer de ética y moral. El acceso a un tratamiento debe ser prioritario a cualquier interés económico e incluso de rigurosidad científica. Metformina y sus derivados fuera de patente, son asequibles y deberían ser los comparativos en ausencia de alternativa terapéutica"

Agradezco a mi familia, a mis padres, hermanas, amigos y colaboradores sus ánimos y apoyo.

Agradecimientos a:

-Equipo científico oncológico multidisciplinar. Facultad de Ciencias Químicas. Universidad Complutense de Madrid por su inestimable ayuda y apoyo continuo.
-Asociación Pablo Ugarte (APU)
-Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM)

19 noviembre 2010

Sarcomas - Partes blandas


AUTOR: Dr. Xavier García del Muro
Actualizaciones: Luis Llorente


Los sarcomas de partes blandas (SPB) son tumores malignos que se originan en el denominado tejido conectivo, que incluye el tejido graso y el muscular, los tendones, los vasos sanguíneos, los tejidos profundos de la piel y los nervios.
Pueden aparecer en cualquier parte del organismo, aunque son más frecuentes en las piernas y los brazos. También pueden localizarse en el tronco, cabeza y cuello, retroperitoneo (parte posterior de la cavidad abdominal) y en órganos internos.

Existen más de 50 subtipos diferentes de sarcoma, dependiendo del tipo de célula por el que están constituidos. No obstante, poseen muchas características comunes, y por ello se agrupan bajo el término SPB a efectos de estudio y tratamiento, en contraposición a los sarcomas óseos.

Solo algunos subtipos determinados poseen rasgos específicos que los diferencian, como es el caso de los sarcomas del estroma gastrointestinal (GIST), originados en el tubo digestivo y en los cuales se han producido recientemente grandes avances terapéuticos específicos.
Epidemiología y factores de riesgo
Los SPB son tumores poco frecuentes. Constituyen aproximadamente un 1% del total de tumores malignos, y son responsables del 2% de la mortalidad debida a cáncer. Su incidencia estimada en nuestro país es de 2 casos nuevos al año por cada 100.000 habitantes.
Los SPB son ligeramente más frecuentes en hombres que en mujeres, y pueden verse en todas la edades, incluso en niños y adolescentes. La edad de máxima aparición en adultos se encuentra entre los 40 y 60 años.

La gran mayoría de casos diagnosticados no están asociados a ningún factor de riesgo conocido. No obstante, en un pequeño número de casos pueden reconocerse factores predisponentes: la presencia de algunas raras enfermedades hereditarias, entre las que destaca la neurofibromatosis o enfermedad de Von Recklinghausen, que se asocia al desarrollo de algunos tipos de sarcomas; y la administración previa de radioterapia varios años antes, que se asocia al desarrollo de sarcomas postradiación, particularmente resistentes al tratamiento.
Síntomas  
Se  presentan más habitualmente con la aparición de un bulto o tumoración a nivel de las partes blandas de las extremidades o de cualquier otra parte del cuerpo. Con frecuencia son indoloras, y pueden crecer rápidamente.
A medida que la tumoración aumenta de tamaño, puede provocar dolor, al hacer presión sobre músculos o terminaciones nerviosas, y puede comprimir también órganos vecinos. Cuando la masa se localiza en el interior del abdomen, puede crecer sin producir síntomas hasta alcanzar gran tamaño.

El hecho de que la gran mayoría de las tumoraciones de partes blandas sean benignas, provoca que muchas veces no se contemple inicialmente la posibilidad de que se trate de un sarcoma. En consecuencia, puede producirse retraso diagnóstico, y en algunos casos, incluso, puede realizarse un tratamiento inicial que no sea el adecuado.

Por ello, han sido definidos unos criterios de riesgo que, cuando alguno de ellos está presente, alertan sobre la posibilidad de que una tumoración de partes blandas se trate de un sarcoma:
Tamaño superior a 5 cm
Rápido crecimiento
Localización profunda
Estos casos deberían ser valorados con rapidez por especialistas con experiencia en esta enfermedad.
Estudio del diagnóstico
Si se sospecha de SPB como por ejemplo en caso de existir alguno de los criterios de riesgo anteriormente descritos, debe realizarse en primer lugar una Resonancia Magnética Nuclear (RMN) de la zona afecta. La RMN confirma la existencia del tumor, aporta importante información sobre sus características y puede hacernos sospechar benignidad o malignidad, y además es útil para ver las relaciones del tumor con las estructuras anatómicas vecinas (vasos sanguíneos, nervios, huesos…) y planificar el tratamiento quirúrgico.

El diagnóstico definitivo se realiza mediante biopsia, o examen de una pequeña muestra del tejido tumoral. Es obligado realizar siempre una biopsia del tumor antes de su extirpación, ya que no requiere el mismo tipo de cirugía una lesión benigna que un SPB. Existen diferentes formas de realizar la biopsia.

Las más utilizadas son mediante una aguja que permite extraer un pequeño cilindro de tejido, con control de ecografía o TAC; y la biopsia incisional abierta, que consiste en una pequeña intervención quirúrgica con anestesia local o general. Idealmente, ante la sospecha de sarcoma, la biopsia debería realizarla el equipo que después tratará al paciente, evitando así dificultar las actuaciones posteriores.

Por último, si se confirma que se trata de un SPB se realiza un TAC torácico para descartar que existan metástasis pulmonares, ya que el pulmón es la localización más frecuente de metástasis en esta enfermedad.
Tipos histológicos
Los SPB  incluyen cerca de 50 subtipos diferentes, dependiendo del tejido en el que se origine el tumor. Algunos subtipos muy concretos poseen características específicas que determinan el tratamiento, pero la gran mayoría de SPB se tratan igual independientemente del subtipo al que pertenezcan. 
Es de gran importancia la determinación del grado histológico, que permite clasificar los sarcomas de menor (bajo grado, grado 1) a mayor agresividad (alto grado, grados 2-3), atendiendo sobre todo a la rapidez de división de las células y a su apariencia diferente de las células sanas.

Los sarcomas de alto grado crecen rápidamente y poseen mayor tendencia a desarrollar metástasis en el curso de la enfermedad, mientras que en los de bajo grado el crecimiento es lento y se observa una mayor tendencia a la recidiva local que al desarrollo de metástasis a distancia.
Factores sobre un mejor o peor pronóstico
Considerados globalmente, en la actualidad se consigue la curación de aproximadamente el 50% de los SPB.
Con tratamiento local adecuado, la recidiva local es poco frecuente, y la mayoría de pacientes que fallecerán lo harán debido al desarrollo de metástasis a distancia. La aparición de la recidiva local y/o las metástasis se produce sobre todo dentro de los 2-3 primeros años en los SPB de alto grado, y en un periodo más prolongado en los de bajo grado.
Los siguientes factores son útiles a la hora de determinar el pronóstico:
El grado histológico, definido en el apartado anterior, constituye el factor pronóstico más importante en los SPB. La supervivencia de los SPB de alto grado es aproximadamente del 40% a 5 años, mientras que en los de bajo grado es del 75%.
El subtipo histológico de sarcoma, ya que algunos subtipos poseen comportamientos más agresivos o patrones especiales de diseminación, o se asocian siempre a alto grado histológico.
El tamaño tumoral. Los tumores mayores de 5 cm poseen peor pronóstico que los más pequeños.
La localización superficial o profunda. En los últimos, la tendencia a producir metástasis es superior.
La localización del tumor en el organismo. Los SPB de extremidades permiten con frecuencia una cirugía de mayor radicalidad que los de otras localizaciones.
Si se trata de un tumor primario, o por el contrario si es una recidiva local de un tumor tratado previamente. En este último caso, el pronóstico es más desfavorable, y ello indica la importancia de realizar un tratamiento óptimo desde el primer momento.
Estadios
Los SPB pueden clasificarse en dos estados diferentes: aquellos que se encuentran en fase localizada, y los que se encuentran diseminados, debido a la presencia de metástasis a distancia
Las localización más frecuente de metástasis es el pulmón, excepto en los sarcomas intraabdominales, en los que predominan las metástasis hepáticas. La diseminación a los ganglios linfáticos regionales es rara en los sarcomas, y sólo se observa ocasionalmente en algunos subtipos determinados (sobre todo sarcoma epitelioide, sarcoma de células claras y sarcoma sinovial). Se asocia a pronóstico muy desfavorable.

Dentro de los SPB localizados, la estadificación se establece tomando en consideración los siguientes factores: tamaño tumoral (mayor o menor de 5 cm), localización superficial o profunda, y grado histológico (bajo o alto).
Tratamiento
El tratamiento de los SPB es habitualmente multidisciplinario, incluyendo cirujanos especializados (cirujanos ortopédicos y/o plásticos), radioterapeutas y oncólogos médicos.
Debido a la baja incidencia de estos tumores, a su gran heterogeneidad, y a su complejidad terapéutica, los pacientes deberían ser valorados por un equipo multidisciplinario especializado. Numerosos estudios indican que el tratamiento de los SPB en centros especializados obtiene mejores resultados.
Tratamiento del sarcoma localizado
Cirugía: Es el elemento fundamental en el tratamiento de los SPB. La cirugía debe conseguir la extirpación del tumor con tejido sano alrededor, asegurando unos márgenes de resección libres de afectación tumoral. Ello puede obtenerse mediante una cirugía amplia (con márgenes libres de tumor) o una cirugía radical (existen dos modalidades: amputación de la extremidad y cirugía compartimental, o resección de todo el compartimento muscular). La cirugía amplia es menos mutilante que la radical, por lo que la ha ido desplazando en gran medida, sin disminuir las probabilidades de curación.
Sin embargo, en algunas localizaciones no siempre es posible obtener unos márgenes libres de tumor, y en esos casos puede ser necesario recurrir a la amputación para conseguir una extirpación adecuada. En los últimos años, se han incorporado al tratamiento local de los SPB dos valiosas técnicas complementarias, la radioterapia postoperatoria y las técnicas reconstructivas de la cirugía plástica, que han permitido reducir considerablemente el número de amputaciones necesarias sin comprometer la curación.
En aquellos casos en que se ha realizado una cirugía no planificada de entrada, es decir, una extirpación del tumor sin biopsia previa, que no ha alcanzado unos márgenes adecuados, debe realizarse una nueva intervención para ampliar los márgenes de resección. Sin embargo, en algunas localizaciones tumorales esto puede no ser factible por la proximidad de estructuras vitales, como es el caso de muchos sarcomas retroperitoneales..
Radioterapia: Consiste en el tratamiento mediante radiaciones. Se administra sobre el lecho tumoral de forma complementaria a la cirugía, con objeto de eliminar los posibles restos microscópicos de tumor y evitar las recidivas locales. Se administra en todos aquellos casos que existen factores de riesgo: tras resección de recidivas tumorales o cirugías inadecuadas previas, en SPB de gran tamaño y alto grado, y sobre todo tras cirugías en las que no ha sido posible conseguir unos márgenes libres suficientes. La adición de radioterapia mejora los resultados de la cirugía y permite en algunos casos la realización de cirugías menos mutilantes que las que tenían que hacerse anteriormente, obteniéndose los mismos resultados.
Quimioterapia: Consiste en el tratamiento del cáncer con fármacos específicos. La quimioterapia adyuvante, es decir, administrada tras la cirugía con el objetivo de disminuir el riesgo de aparición posterior de metástasis, se utiliza en los SPB de alto grado de extremidades. Sin embargo, el beneficio que aporta en estos casos es discreto, y por ello deben evaluarse sus potenciales ventajas y beneficios en cada caso. En SPB de otras localizaciones, o de bajo grado, la quimioterapia adyuvante no ha demostrado utilidad.
Una alternativa al tratamiento complementario postoperatorio, consiste en la administración de quimioterapia asociada a radioterapia antes de la cirugía (tratamiento neoadyuvante) en lugar de tras ella, en tumores grandes y de alto grado, con objeto de facilitar la cirugía posterior. 

Tratamiento de la enfermedad metastásica
Cirugía: La localización más frecuente de metástasis de SPB es el pulmón. En algunos pacientes seleccionados con metástasis pulmonares aisladas, en los que ha transcurrido un intervalo de tiempo prolongado (mínimo de 1 año) entre el tratamiento del tumor primario y la aparición de las metástasis, se realiza cirugía de las metástasis pulmonares.
En cambio, en casos de intervalo de pocos meses, metástasis pulmonares múltiples o de rápido crecimiento, o enfermedad a nivel extrapulmonar asociada, la cirugía de las metástasis pulmonares no es efectiva.
Quimioterapia: En el resto de casos, el tratamiento de la enfermedad metástasica es la quimioterapia. Se trata de un tratamiento que busca detener el crecimiento del tumor mediante fármacos antitumorales, pudiendo producir reducciones del tumor y las metástasis, con mejoría de los síntomas provocados por la enfermedad. Los fármacos más activos frente a los SPB son la doxorrubicina o adriamicina, y la ifosfamida, que pueden utilizarse aislados o en combinación.
Subtipos de SPB que requieren tratamiento específico
Tumor del estroma gastrointestinal (GIST): Se trata de un subtipo de sarcoma que se origina en el tubo digestivo (estómago, intestino, esófago...), y que tiene tendencia al desarrollo de metástasis en el hígado y en el interior de la cavidad abdominal. El tratamiento de la enfermedad localizada es la cirugía.
Cuando existen metástasis, el tratamiento que se administra es Imatinib, un fármaco oral que actúa inhibiendo la vía intracelular que está activada de forma anómala en las células de este tumor (KIT) y que es esencial para la progresión tumoral. De este modo, produce respuestas prolongadas en la mayor parte de pacientes. Representa un modelo de tratamiento eficaz con fármacos específicos dirigidos a dianas moleculares.
Rabdomiosarcoma embrionario y alveolar: Son variantes que son más frecuentes en niños o adolescentes, pero que en ocasiones pueden verse en adultos jóvenes. Poseen una mayor sensibilidad a la quimioterapia y radioterapia que la mayoría de SPB del adulto. Por ello, el tratamiento consiste en una combinación de cirugía conservadora, quimioterapia, habitualmente con ciclofosfamida, actinomicina-D y vincristina, y también radioterapia.
Sarcoma de Ewing, Tumor neuroectodérmico periférico, y Osteosarcoma extraesqueléticos: Aunque habitualmente son tumores del hueso, en ocasiones pueden originarse también en las partes blandas. El tratamiento es similar al que se aplica cuando se originan en el hueso.
 
Nota del administrador: 9-05-2011

En un futuro espero que próximo,  la adicción de un tercer tratamiento basado en el bloqueo metabólico de las fuentes de energía de la célula, harán que el DNA dañado por la quimioterapia convencional no pueda ser reparado, por escasez de energía celular, haciendo que las células resistentes a la quimioterapia clásica o moderna (basada en anticuerpos) se vuelvan sensibles.
Los fármacos de re-sensibilización de un tumor a un tratamiento de quimioterapia al que previamente fue resistente deben bloquear las rutas bioquímicas clave de energía de la célula tumoral.

Primeras investigaciones precoces en ratones modificados genéticamente con el sistema inhume humano, al que se les implantó tumores resistentes a poliquimioterápia, tratados con fármacos de resensibilización, muestran dos cosas:
1º Los ratones control mueren al 100%, como era de esperar tras tratamiento solo con quimio.
2º. Ratones con quimio más fármaco de resensibilización llegan a la vejez (90%) o mueren prematuramente por el tratamiento combinado (10%).

Estos datos son fruto de mi tesis doctoral aún sin publicar. Demostrarán que si bien en algunos casos ha de estudiarse y corregirse la dosis para la combinación de fármacos en otros casos la dosis en ratones si es la adecuada les lleva a envejecer.

¿Y en humanos? No sabemos si el tumor desaparecería. Las biopsias a simple vista desaparecen en ratones, disminuyen considerablemente y tal vez no aparecen más metástasis, con lo que en el peor de los casos, los ratones envejecen con su tumor controlado. En humanos es imposible predecir que ocurriría. El paso a investigación en humanos depende del dinero, sin él no es posible.

Actualmente investigamos en diversas pautas de tratamiento en ratones. Que efecto produce en ellos limitar el tratamiento combinado solo a los primeros ciclos, manteniendo luego solo la quimioterapia previa o mantener solo el tratamiento de resensibilización que afecta también al metabolismo energético de por vida. 

Durante mis asistencias a reuniones sobre nuevos tratamientos en oncología, donde se mostraban avances en  nuevos tratamientos para todos los tumores, encontré que estos solo eran aplicados en los cánceres más comunes. Los hematólogos junto a los oncólogos, deberían probar nuevas combinaciones de tratamientos.

Hay un  triplete que será una combinación muy prometedora en principio para todos los tumores, si bien la biología molecular específica para cada subtipo puede modificar esta perspectiva y necesitaremos de los datos que nos aporte esta disciplina científica.
La combinación triple de tratamiento intenta que los efectos secundarios no sean acumulativos por lo que se estudia suministrar tratamientos con diferente modo de acción.
La combinación sería: (para más información solicitarla asearchcancer@gmail.com)


Seguimiento
Tras el tratamiento del tumor primario, debe realizarse un seguimiento cuidadoso con objeto de detectar, si se produjeran, la recidiva local y las metástasis pulmonares en una fase temprana.
El seguimiento se realiza habitualmente mediante exploración física y Rx de tórax. De forma más espaciada se realiza RMN de lecho tumoral, o TAC abdominal en caso de que se trate de un sarcoma retroperitoneal.