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"No deberíamos comparar con placebo, en ensayos clínicos oncológicos al carecer de ética y moral. El acceso a un tratamiento debe ser prioritario a cualquier interés económico e incluso de rigurosidad científica. Metformina y sus derivados fuera de patente, son asequibles y deberían ser los comparativos en ausencia de alternativa terapéutica"

Agradezco a mi familia, a mis padres, hermanas, amigos y colaboradores sus ánimos y apoyo.

Agradecimientos a:

-Equipo científico oncológico multidisciplinar. Facultad de Ciencias Químicas. Universidad Complutense de Madrid por su inestimable ayuda y apoyo contínuo.

-Asociación Pablo Ugarte (APU)
-Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM)

30 noviembre 2010

Tumores cabeza y cuello u otorrinos (O.R.L)


AUTORES: Ricardo Hitt, Anabel Ballesteros
Actualización: Luis Llorente

Con el nombre de cáncer de cabeza y cuello se reúne a un grupo de tumores malignos localizados en los senos paranasales, nasofaringe, orofaringe (amígdala, paladar blando, base de lengua), hipofaringe, laringe, cavidad oral (mucosa oral, encía, paladar duro, lengua y suelo de boca), lengua y glándulas salivares. Dentro de esta clasificación quedan excluidos los tumores de la piel, cerebrales y tiroideos.
Se puede considerar un tipo de tumor infrecuente, ya que representa un 5 % de todos los tumores. Existen algunas variaciones en cuanto a su frecuencia en distintas áreas geográficas, pero en Europa la localización más frecuente es la laringe, seguido de la orofaringe, cavidad oral y nasofaringe.

Es un tumor predominantemente masculino; su distribución por sexos en España es de 10 varones por cada mujer que lo padece, aunque en los últimos años debido al aumento del hábito tabáquico en la mujer este cociente se está viendo modificado.

La edad media de aparición es por encima de los 50 años, aunque los tumores de nasofaringe y glándulas salivares pueden aparecer antes.

Causas y factores de riesgo
Se puede decir que la causa fundamentalmente en este tipo de tumores es ambiental. Sus principales factores de riesgo son:
Tabaco: aumenta el riesgo de tumores de cavidad oral, orofaringe, hipofaringe y laringe. La duración y magnitud del consumo está directamente relacionado con el riesgo
Alcohol: el beber alcohol multiplica el riesgo de cáncer de laringe por 5 respecto a la población general. El riesgo aumenta si se asocia al consumo de tabaco. Otras localizaciones en las que se encuentra aumentado son la orofaringe, hipofaringe y cavidad oral.

Aunque estos dos factores son los más frecuentemente implicados en el origen de estos tumores, existen otros:
 
Dieta: el déficit de vitaminas, fundamentalmente A y C, puede contribuir al inicio de estos tumores. 
Higiene bucal: la escasa higiene bucal y las zonas de roce de las prótesis dentales mal ajustadas se relacionan con los tumores de orofaringe fundamentalmente. 
Infecciones: la infección por el virus de Epstein-Barr se ha relacionado con el carcinoma de cavum; la infección laríngea por el virus del papiloma humano, se ha relacionado con el carcinoma de células escamosas.

Hoy en día y cada vez con mayor interés se esta observando como un nuevo factor etiológico la infección por Papilomavirus 16 y 18. Esta forma de presentación se objetiva en tumores de cavidad oral y de orofaringe, especialmente en pacientes mujeres no fumadoras y no bebedoras. Su determinación es importante debido a que presentan un mejor pronóstico y probablemente se deba ser menos agresivo en el tratamiento de quimioterapia y radioterapia en un futuro.
Irradiación: los trabajadores al aire libre, están expuestos a radiaciones ultravioletas, presentando una mayor incidencia de cáncer de labio inferior.
No se ha establecido claramente la influencia de los factores genéticos en este tipo de tumores.

Estadios
Un sistema de estadiaje proporciona una guía para definir la extensión y pronóstico de un tumor y sirve para comparar los resultados entre distintos centros. Hay varios sistemas de clasificación, pero el más utilizado es el TNM de la Unión Internacional contra el Cáncer (UICC).
T: se refiere al tamaño tumoral
N: afectación de los ganglios linfáticos regionales
M: presencia de metástasis a distancia

Factores pronósticos
Se denominan así aquellos que influyen de una forma u otra en la evolución del tumor.
Se pueden clasificar en tres grupos:

1. Factores relacionados con el paciente:
a. La edad avanzada se asocia a peor pronóstico
b. No existen diferencias según la raza o el sexo del paciente
c. Estado general del paciente. Cuanto peor sea, menor es la repuesta al tratamiento.

2. Factores relacionados con el tratamiento: la respuesta al tratamiento inicial (quimioterapia) se considera uno de los factores más importantes respecto al éxito del tratamiento. Este dato tiene una importancia fundamental debido a que menos del 20% de los pacientes que no responden a la quimioterapia de inducción responderán posteriormente a la radioterapia, por lo cual en algunos casos, debería plantearse el rescate con cirugía.

3. Factores relacionados con el tumor:
a. El Estadio del tumor es el factor más importante a la hora de determinar el pronóstico y la supervivencia a largo plazo.
b. La localización del tumor es un factor importante. Los tumores de cavidad oral, más accesibles y de mayor resecabilidad se comportan mejor que los de otras localizaciones, salvo en estadios avanzados, donde los tumores de Laringe presentan un mejor pronóstico.
c. Los tumores más diferenciados se comportan mejor que los indiferenciados.

Detección precoz
No existen programas eficaces para la detección precoz del cáncer de cabeza y cuello. Se recomienda un seguimiento estrecho a las personas con factores de riesgo conocidos como grandes fumadores y bebedores.

Tratamiento
Son tres los pilares del tratamiento de los tumores de cabeza y cuello: la cirugía, la radioterapia y la quimioterapia.
Intentaremos explicar las generalidades de cada uno de ellos para estos tumores, explicando posteriormente en cada epígrafe las particularidades según la localización.

1. Cirugía
Es el tratamiento principal en tumores precoces, donde, cuando la misma esta bien realizada, es decir sin tumor después de la cirugía, podría ahorrar un tratamiento posterior. En estadios avanzados, la cirugía sigue siendo el mejor método de rescate en los enfermos que presenta recaídas tumorales operables. Como secuelas destacables pueden ser: falta en la preservación de órganos como la Laringe y Lengua, trastornos funcionales, problemas en el cuello cuando este es operado, etc.

2. Radioterapia
La radioterapia consiste en el tratamiento de la enfermedad mediante ondas de alta energía. Es un tratamiento local, es decir afecta exclusivamente al área irradiada.

Administrada a dosis altas, destruye las células o detiene su crecimiento. Las células tumorales se dividen más rápidamente que el resto de las células y son más sensibles a la radioterapia que las células normales.
Con el fin de minimizar los efectos secundarios, antes de iniciar el tratamiento se debe delimitar bien la zona que se va a irradiar y así preservar el tejido sano. Se hace una preparación preliminar o simulación.
Se realiza un TAC para poder dibujar correctamente el lugar a irradiar. La zona se marca con unos tatuajes (puntos) y el procedimiento dura entre media hora y dos horas.

El tratamiento se administra normalmente de lunes a viernes durante cinco a siete semanas y la duración de cada sesión varía entre cinco y diez minutos. La radioterapia no duele durante su aplicación, y es importante la inmovilidad del paciente durante toda la sesión para que no haya desviaciones de los rayos.

La radioterapia en los tumores de cabeza y cuello puede producir alguno de los siguientes efectos secundarios:
Boca seca: puede hacer difícil comer, tragar o hablar. Suele ser un efecto permanente del tratamiento. Se puede paliar bebiendo mucha agua, con caramelos o sustitutos de saliva para humedecer la boca.
Problemas dentales: la radioterapia tiene un efecto devastador sobre la dentadura. Mantener una higiene dental adecuada puede disminuir estos problemas. Muchas personas no pueden utilizar prótesis dentales hasta un año después de finalizado el tratamiento.
Dolor local. La radioterapia puede producir úlceras en la boca que son muy dolorosas. Existen fármacos que pueden disminuir este dolor.
Sangrado de las encías
Infección: la frecuencia de infecciones de la boca durante y después de la radioterapia es muy elevada. Son frecuentes las micosis o infecciones por hongos.
Retrasos en la cicatrización de las manipulaciones dentarias.
Rigidez mandibular: a veces la radioterapia puede afectar a la musculatura masticadora, produciendo rigidez de mandíbula. Se puede minimizar con ejercicios de apertura y cierre de la boca durante veinte minutos tres veces al día.
Cambios en el gusto y en el olfato: esto se produce durante el tratamiento y según va pasando el tiempo suele mejorar aunque es posible que no vuelva a ser como antes.
Cambios en la voz: su voz puede sonar más débil al final del día. Este efecto suele desaparecer al terminar el tratamiento.
Hipotiroidismo: la irradiación del tiroides puede producir una alteración en su función normal, precisando en ocasiones la administración de hormona tiroidea. Con las técnicas de radioterapia que se utilizan en la actualidad esta complicación es muy rara.
Cambios en la piel en la zona radiada: la piel en la zona tratada se puede volver roja o seca. Es importante mantener una buena hidratación y cuidado de la piel durante el tratamiento y después de él. Es importante proteger la piel del sol y evitar la ropa demasiado apretada. Los varones deben evitar afeitarse durante el periodo de tratamiento.
Fatiga: en las últimas semanas de tratamiento es normal que acuse cierto cansancio. Es importante un descanso adecuado y evitar actividades demasiado extenuantes.
La mayoría de estos síntomas se pueden minimizar o tratar de forma que el tratamiento sea más llevadero. El hecho de estar recibiendo radioterapia no implica que emita ningún tipo de radiación, por lo que su vida puede continuar sin cambios.

3. Quimioterapia
La quimioterapia es la utilización de fármacos llamados antineoplásicos o quimioterápicos cuyo objetivo es destruir las células tumorales.
Como efectos colaterales también actúan sobre las células sanas, de forma más intensa sobre las células de crecimiento más rápido.
La quimioterapia para los tumores de cabeza y cuello se administra habitualmente por vía venosa, aunque existen algunos fármacos que se pueden administrar por la boca.
El tratamiento se administra a intervalos fijos de tiempo que dependen para cada uno de ellos. Cada período de tratamiento se conoce como ciclo y puede variarse dependiendo de las condiciones del paciente.

En los tumores de cabeza y cuello, la quimioterapia se administra según tres esquemas fundamentales:
Neoadyuvante o previo a la cirugía o radioterapia. 
Adyuvante o después de tratamiento radical con cirugía o radioterapia.
Concomitante o a la vez que la radioterapia.
Algunos de los efectos secundarios de la quimioterapia en los tumores de cabeza y cuello son superponibles a los de la radioterapia, incluyendo dolor en la zona irradiada, boca seca, infecciones y cambios en el sabor de los alimentos. La mayoría de esto síntomas ceden con la finalización del tratamiento.
La quimioterapia produce efectos que son debidos a su acción sobre otras células del cuerpo, sobre todo las que más rápidamente se reproducen:
Alteraciones sobre la médula ósea:
Anemia: se debe a la disminución de los glóbulos rojos o hematíes. En los casos severos el paciente puede precisar transfusiones de sangre o ayuda con una hormona que estimula la producción de glóbulos rojos. (Eritropoyetina)
Neutropenia o bajada de defensas: es asintomática (no causa síntomas), pero en ocasiones favorecen el desarrollo de infecciones durante el tratamiento haciendo más difícil la recuperación. 
Trombopenia o bajada de plaquetas: si es muy marcada puede asociarse a sangrado nasal o de mucosas.
Con el fin de detectar y corregir estas alteraciones, se realizan análisis de forma periódica y previamente a la administración de cada nuevo ciclo de quimioterapia.
Alopecia: Son muchos los fármacos que producen caída temporal del pelo. La intensidad de la caída depende del tipo de fármaco administrado. Generalmente vuelve a salir entre dos y tres semanas después de la terminación del tratamiento. En ocasiones el pelo que sale es distinto del previo.
Trastornos digestivos: La quimioterapia produce con frecuencia alteraciones del apetito, nauseas, vómitos y úlceras en la boca. Con el tratamiento adecuado se puede controlar en la mayoría de los pacientes.
Mucositis: Se define así la inflamación de la mucosa de la boca. Es uno de los efectos más frecuentes del tratamiento combinado con quimio y radioterapia en los tumores de cabeza y cuello. Favorece la infección por hongos y puede dificultar enormemente la correcta alimentación durante y después del tratamiento.

Nutrición
Es muy importante comer bien durante el tratamiento, en especial en los tumores de cabeza y cuello. Es importante ingerir suficientes calorías y proteínas para prevenir la pérdida de peso y favorecer la cicatrización de las heridas. Comer bien puede ser especialmente difícil para los pacientes tratados de un cáncer de cabeza y cuello.

Son muchos los factores que influyen como son la boca seca, la falta de apetito, las llagas en la boca, las nauseas y vómitos. Para mantener una alimentación adecuada se deben seguir algunas normas:

Evite comidas calientes, especiadas o ácidas
No tome alcohol
No tome comidas excesivamente azucaradas
Triture los alimentos para evitar una masticación prolongada
En algunos casos, a pesar de que el paciente lo intente, la alimentación puede resultar imposible, necesitando la colocación de una sonda nasogástrica para alimentación.
Es un tubo fino de plástico que se introduce por uno de los orificios nasales y llega hasta el estómago. En algunos casos no es posible meter la sonda a través de la nariz por el sitio dónde se encuentra el tumor o por la situación delicada de la boca; en estos casos puede ser necesaria la colocación de la sonda a través de una mínima incisión en el abdomen que conecta la sonda directamente con el estómago (sonda de gastrostomía).
Estas soluciones suelen ser temporales y una vez que finaliza el tratamiento se va recuperando poco a poco la capacidad de alimentarse por la boca de forma normal.
Dado que este grupo de tumores es heterogéneo en su origen y comportamiento vamos a considerar cinco grupos:
Cáncer de laringe e hipofaringe
Cáncer de nasofaringe
Cáncer de orofaringe y cavidad oral
Tumores de glándulas salivares
Tumores de cavidad nasal y senos paranasales

Nuevos tratamientos
Pocos tumores han presentado tantos cambios en el tratamiento en los últimos años como los tumores de cabeza y cuello.
Ello se debe al progreso de la biología molecular y la nueva forma de entender el cáncer, es decir no solo atacando lo visible que es lo que hace la cirugía, y la radioterapia, si no todos aquellos cambios en las células y en los genes que pueden llevar en algunos casos a la erradicación de un tumor en forma definitiva.
Sin embargo, la curación en este tipo de tumores como en la mayoría de otros, solo se logrará con diagnóstico precoz en estadios iniciales de enfermedad, antes de que el número de células tumorales sea lo suficientemente grande que impida la erradicación definitiva.

No obstante en los últimos años han aparecido nuevos fármacos frente a dianas moleculares, alguno de los cuales ya han sido aprobados para su empleo a nivel asistencial.

Bloqueo del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) - Anticuerpos Monoclonales:
Descriptos en 1977 por Cesar Milstein (Premio Nobel Medicina) son lo que en lenguaje popular se denominan “balas dirigidas”. Realmente son proteínas que actúan sobre receptores que se encuentran en la superficie de la célula tumoral (y en algunas normales), siendo el receptor del factor de crecimiento epidérmico el más importante hasta la fecha.
Pueden ser quiméricos o humanizados, y al unirse al receptor de la célula tumoral impide que esta crezca, que de metástasis y la induce a morir. Lógicamente esto no sucede en todos los casos, pero en tumores de cabeza y cuello ya hay uno de ellos aprobado para su empleo en pacientes llamado cetuximab (Erbitux®), que en combinación con radioterapia ha demostrado ser mas efectivo que la radioterapia sola para tumores locales.

Posiblemente en tumores metastásicos demuestre también su eficacia. La toxicidad mas frecuente de este fármaco consiste en reacciones en la piel que suele ser moderada y transitoria.
Otro anticuerpo en desarrollo es el Panitumumab con el que se están realizando estudios en combinación con quimioterapia.
Otras sustancias denominadas pequeñas moléculas se administran por boca y actúan inhibiendo señales entre las células para producir también la muerte de estas, impedir las metástasis y de esa forma intentar incrementar la posibilidad de curación.
De ellas destacan erlotinib y lapatinib, en pleno desarrollo en tumores de cabeza y cuello en especial combinados con radioterapia. Estos fármacos al igual que varios en desarrollo en su mayoría están bajo estudios clínicos, siendo solamente Erbitux/Radioterapia, el único tratamiento aprobado en casos puntuales.

Nota del administrador: 9-05-2011

En un futuro espero que próximo,  la adicción de un tercer tratamiento basado en el bloqueo metabólico de las fuentes de energía de la célula, harán que el DNA dañado por la quimioterapia convencional no pueda ser reparado, por escasez de energía celular, haciendo que las células resistentes a la quimioterapia clásica o moderna (basada en anticuerpos) se vuelvan sensibles.
Los fármacos de re-sensibilización de un tumor a un tratamiento de quimioterapia al que previamente fue resistente deben bloquear las rutas bioquímicas clave de energía de la célula tumoral.

Primeras investigaciones precoces en ratones modificados genéticamente con el sistema inhume humano, al que se les implantó tumores resistentes a poliquimioterápia, tratados con fármacos de resensibilización, muestran dos cosas:
1º Los ratones control mueren al 100%, como era de esperar tras tratamiento solo con quimio.
2º. Ratones con quimio más fármaco de resensibilización llegan a la vejez (90%) o mueren prematuramente por el tratamiento combinado (10%).

Estos datos son fruto de mi tesis doctoral aún sin publicar. Demostrarán que si bien en algunos casos ha de estudiarse y corregirse la dosis para la combinación de fármacos en otros casos la dosis en ratones si es la adecuada les lleva a envejecer.

¿Y en humanos? No sabemos si el tumor desaparecería. Las biopsias a simple vista desaparecen en ratones, disminuyen considerablemente y tal vez no aparecen más metástasis, con lo que en el peor de los casos, los ratones envejecen con su tumor controlado. En humanos es imposible predecir que ocurriría. El paso a investigación en humanos depende del dinero, sin él no es posible.

Actualmente investigamos en diversas pautas de tratamiento en ratones. Que efecto produce en ellos limitar el tratamiento combinado solo a los primeros ciclos, manteniendo luego solo la quimioterapia previa o mantener solo el tratamiento de resensibilización que afecta también al metabolismo energético de por vida. 

Durante mis asistencias a reuniones sobre nuevos tratamientos en oncología, donde se mostraban avances en  nuevos tratamientos para todos los tumores, encontré que estos solo eran aplicados en los cánceres más comunes. Los hematólogos junto a los oncólogos, deberían probar nuevas combinaciones de tratamientos.

Hay un  triplete que será una combinación muy prometedora en principio para todos los tumores, si bien la biología molecular específica para cada subtipo puede modificar esta perspectiva y necesitaremos de los datos que nos aporte esta disciplina científica.
La combinación triple de tratamiento intenta que los efectos secundarios no sean acumulativos por lo que se estudia suministrar tratamientos con diferente modo de acción.
La combinación sería: (para más información solicitarla a searchcancer@gmail.com)

IMPORTANTE
Hemos hablado de la toxicidad de la quimioterapia (ver capitulo El Cáncer) y de la necesidad de que los pacientes puedan acceder a ensayos clínicos con nuevos medicamentos para encontrar mejores tratamientos.

Hable con su oncólogo sobre la posibilidad de participar en ensayos clínicos para su tipo de cáncer antes de cualquier tratamiento. En caso de que su hospital no encuentre un tratamiento efectivo después de dos cambios de tratamiento con quimioterapia exija derivarle a otro hospital de su zona donde se esté realizando algún ensayo clínico. No espere a debilitarse demasiado con la quimioterapia si esta no funciona. Sería demasiado tarde para participar en un ensayo clínico o para cualquier tratamiento novedoso.

Se está descubriendo nuevas posibilidades de controlar algunos tipos de cáncer con fármacos ya comercializados (metformina, ver noticias 2010). Solicite en caso de varios fracasos en su tratamiento, o para prevenir la reaparición del cáncer, que junto a un médico endocrino le valoren la posibilidad de darle este fármaco.

No se investigará a no ser que usted como enfermo lo pida. Nadie aportará dinero y nadie lo ganará si funciona, solo usted, si consigue ayudarle a vencer su cáncer. searchcancer@gmail.com


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AUTORES: Ricardo Hitt, Anabel Ballesteros