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"No deberíamos comparar con placebo, en ensayos clínicos oncológicos al carecer de ética y moral. El acceso a un tratamiento debe ser prioritario a cualquier interés económico e incluso de rigurosidad científica. Metformina y sus derivados fuera de patente, son asequibles y deberían ser los comparativos en ausencia de alternativa terapéutica"

Agradezco a mi familia, a mis padres, hermanas, amigos y colaboradores sus ánimos y apoyo.

Agradecimientos a:

-Equipo científico oncológico multidisciplinar. Facultad de Ciencias Químicas. Universidad Complutense de Madrid por su inestimable ayuda y apoyo continuo.
-Asociación Pablo Ugarte (APU)
-Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM)

01 diciembre 2010

Mieloma Múltiple

AUTORES: Dr. Mariano Provencio Pulla Y Dra. Pilar Sabín
Actualizaciones: Luis Llorente

Es un tipo de cáncer de unas células de la médula ósea, llamadas células plasmáticas.
Su crecimiento incontrolado da lugar a infecciones, anemia u otras complicaciones que pueden poner en riesgo la vida del paciente.

Incidencia
El Mieloma Múltiple (MM) representa el 1% de todos los tumores malignos y el 10% de los tumores hematológicos.
La incidencia en los Estados Unidos es de 5.3 casos nuevos por 100.000 habitantes y año. Esta incidencia permanece estable desde el año 1950 a 2005. La edad al diagnóstico suele ser entre los 65 y 70 años, pero se puede ver en pacientes más jóvenes y en muy ancianos. Es más frecuente en la raza negra y varones.

Causa
Es desconocida. Se ha asociado a exposición a radiaciones, productos químicos, herbicidas, insecticidas o factores genéticos o infecciosos.

Síntomas
Existen muchos síntomas relacionados con este tumor, que pueden preceder en años al diagnóstico y que por su naturaleza pueden confundirse muy fácilmente con otras enfermedades no tumorales.
Los síntomas del paciente con Mieloma Múltiple suelen ser:

Dolor óseo, sobre todo de espalda. El dolor puede ser localizado o difuso, y a veces se pueden presentar con fracturas con poco o ningún traumatismo que las justifique (fracturas patológicas) dado que coincide con zonas de osteoporosis o lesiones líticas.
Síntomas generales: astenia, debilidad o pérdida de peso.
Tendencia a las infecciones (infecciones de repetición).
Síntomas neurológicos: con dolores tipo neurológico periférico, o incluso compresión medular y síntomas derivados de ella, como dificultad par control de esfínteres o deambular.
Síntomas renales: sed, poliuria y edemas (hinchazón, habitualmente, de las piernas).
Anormalidades analíticas:
Anemia: La mayoría de los pacientes presentan anemia, causada por la inhibición de la formación de glóbulos rojos, debido a insuficiencia renal y a la liberación en sangre de determinadas sustancias como las citoquinas-TNF-alfa.
Hipercalcemia (aumento del calcio en la sangre), provocada por el mayor intercambio óseo, y lleva como consecuencia a la aparición de síntomas como las nauseas, vómitos, estreñimiento, cansancio, pérdida de apetito, etc.
Alteraciones de la función renal: Puede estar provocada en parte por el exceso de calcio en sangre, y por la excreción de proteínas anormales por la orina.
Síndrome de hiperviscosidad (aumento de la viscosidad sanguínea) y puede motivar síntomas como visión borrosa, sangrados de nariz o boca, síntomas neurológicos o fallo cardíaco. 

Diagnóstico
Cuando clínicamente se sospeche un Mieloma Múltiple, la prueba que confirmará el diagnóstico será la realización de electroforesis sérica y/o urinaria con detección de un componente monoclonal (CM), dado que son las células plasmáticas las que producen una proteína monoclonal (paraproteina) que se puede detectar en sangre u orina.

Es importante saber que, se puede detectar un CM de escasa cuantía en aproximadamente el 1% de las personas mayores de 60 años, y que se denomina como gammapatía monoclonal de significado incierto (GMSI o MGUS), y que sólo requiere vigilancia.

Deben solicitarse para completar el estudio de extensión inicial:
Hemograma con frotis de sangre periférica y VSG (velocidad de sedimentación globular).
Bioquímica sérica con creatinina, urea, calcio y fósforo. Proteínas totales y albúmina, A.urico, LDH, Fosfatasa alcalina. B2microglobulina, PCR.
Inmunoelectroforesis en sangre con cuantificación del componente monoclonal y de las inmunoglobulinas.
Inmunoelectroforesis en orina de 24 horas.
Estudios radiológicos obligatorios: Serie ósea. TAC y/o RMN si fuera necesario (no son pruebas obligadas).
Ecocardiograma.
ASPIRADO Y BIOPSIA DE MÉDULA ÓSEA. Es importante sobre el material de biopsia ósea realizar un estudio de las células (estudio citológico), de sus características que nos permitan diferenciar una célula plasmática normal de una célula plasmática maligna (inmunofenotipo), así como la realización de técnicas denominadas FISH (Hibridación in situ fluorescente) y citogenética (alteraciones a nivel genético) que son factores pronósticos (nos permiten determinar el como se va a comportar el MM).

En base a los resultados de la realización de todas estas pruebas (estudio de extensión) se establecen los criterios diagnósticos para distinguir el MM de otras entidades.

Criterios para el diagnóstico (Según IMWG):
Gammapatia monoclonal de significado incierto (GMSI), caracterizada por:
Proteína monoclonal sérica de < 3g/dl
Infiltración por células plasmáticas en médula ósea < 10%
No hay daños en otros órganos
Mieloma quiescente (smoldering)
Proteína monoclonal sérica > 3g/dl
y/o infiltración de células plasmáticas en médula ósea de > 10%
No hay daño en otros órganos
Mieloma Múltiple sintomático
Proteína monoclonal en suero y/o en la orina
Infiltración de células plasmáticas en médula ósea de > 10% y/o presencia de plasmocitoma
Hay daño orgánico relacionado con el MM
Denominamos daño orgánico relacionado con el MM, a las siguientes alteraciones: anemia, hipercalcemia, lesiones oteolíticas, osteoporosis con fracturas, insuficiencia renal, síndrome de hiperviscosidad, presencia de amiloidosis, más de dos infecciones bacterianas por año.

Estadificación
Sistema de estadificación de Durie-Salmon
Este es el sistema clásico de estadificación. Se establecen tres estadios atendiendo al nivel de masa tumoral como de baja, intermedia o alta carga tumoral a través de factores como anemia, calcio en sangre, presencia o ausencia de lesiones óseas y nivel sanguíneo de la paraproteína.

Estadio I
Niveles de hemoglobina > 10g/dl
Calcio en sangre normal
Radiología ósea normal o plasmocitoma solitario
Niveles de IgG < 5g/dl; IgA <3g/dl, cadenas libres en orina <4 g/24
Estadio II: no cumple criterios ni de estadio I ni de estadio III.
Estadio III
Niveles de hemoglobina < 8.5g/dl
Calcio en sangre de > 12 mg/dl
Lesiones óseas líticas en más de tres localizaciones o fractura patológica no vertebral
Cifras de IgG > 7g/dl, IgA > 5g/dl y cadenas ligeras > 12 g/dl
Además a cada estadio se debe de añadir la letra A (cifras de creatinina < 2mg/dl) o B (cifras de creatinina > 2mg/dl) según la función renal sea normal o este alterada.

Sistema de estadificación: INDICE PRONÓSTICO INTERNACIONAL (ISS)
En base a una serie de parámetros analíticos muy fáciles de obtener en el paciente con MM, se pueden establecer una serie de estadios que nos darán una información de la supervivencia estimada del paciente (pronóstico).
Estadio I - Riesgo bajo (supervivencia de 62 meses)
Niveles de beta2microglobulina y albúmina en sangre normales
Estadio II - Riesgo intermedio (supervivencia de 44 meses).
Niveles de beta2microglobulina < 3.5 y albúmina < 3.5 o beta2 entre 3.5 y 5.5
Estadio III - Riesgo alto (supervivencia de 29 meses)
Niveles de beta2microglobulina de > 5.5 

Tratamiento
Introducción
A pesar de los importantes avances ocurridos en el tratamiento, el MM se considera una enfermedad incurable. La respuesta al tratamiento tiene una duración limitada en el tiempo y el curso clínico suele ser recidivante (tendencia a recaer).
Históricamente con los tratamientos convencionales, la supervivencia desde el diagnóstico se situaba en torno a los 3-4 años. Posteriormente cuando se producía una recaída, la respuesta al tratamiento era transitoria y la supervivencia disminuía (1-2 años), y por último cuando el MM era refractario, es decir que no respondía a los tratamientos, la evolución era fatal con supervivencia de 6-9 meses.
La mortalidad en el MM es elevada, la más importante dentro de los tumores malignos de la sangre, así la supervivencia global a 5 años es del 34%, peor incluso que el de las leucemias, que es del 51%. Sin embargo, la supervivencia no ha dejado de aumentar desde los años 50 que era de menos del 10% subiendo paulatinamente al 50% y 33% a 3 y a 5 años respectivamente. En la actualidad, a partir del año 2000, con los nuevos fármacos (Talidomida, Velcade, Lenalidomida), se ha producido nuevamente un incremento en la supervivencia.

El tratamiento clásico del Mieloma Múltiple, durante más de 30 años, ha sido la combinación de quimioterapia Melfalan+Prednisona. Con dicha combinación se obtienen un 40-50% de respuestas con un 5% de remisiones completas, y que conlleva una supervivencia global de 2.5-3 años. Con otras combinaciones de fármacos de quimioterapia, como esquemas tipo VAD (vincristina+Adriamicina+Dexametasona) y otros regímenes con fármacos que se denominan alquilantes, se conseguían mejorar las respuestas y el porcentaje de remisiones completas, pero sin mejoría en la supervivencia global.

Lo que realmente supuso un cambio radical en el manejo terapéutico del Mieloma Múltiple en pacientes jóvenes, porque consiguió mejorar la supervivencia global, fue la incorporación de las altas dosis de quimioterapia con soporte de progenitores hematopoyéticos (TAPH-trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos) al tratamiento de consolidación en pacientes con MM. Con dicha alternativa se conseguían unas respuestas altas (80%, con un 25-40% de remisiones completas) y con una supervivencia global de 5 años.

Recientemente se han incorporado los nuevos fármacos (Talidomida, Bortezomib y Lenalidomida), que han conseguido aumentar de forma notable las respuestas (número y calidad) y están impactando muy favorablemente en la supervivencia.

A efectos prácticos, dentro del tratamiento trataremos las siguientes situaciones:

Pacientes menores de 65 años (candidatos a trasplante de progenitores hematopoyéticos)
Pacientes mayores de 65 años (no candidatos a trasplante)
Manejo de la insuficiencia renal
Manejo de la enfermedad ósea y el dolor
Tratamiento de la anemia

A la hora de plantear el tratamiento inicial del paciente con MM sintomático el primer punto a considerar es si el paciente puede o no ser candidato a trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (TAPH) con acondicionamiento (tratamiento de quimioterapia previo a la infusión de progenitores hematopoyéticos) de MELFALAN en dosis altas (200 mg/m2). Habitualmente, se consideran candidatos a TAPH los pacientes menores de 65 años sin otras enfermedades significativas que pudieran excluirlos (cardiopatía, diabetes severa, etc.) o problemas sociales graves que dificulten el manejo. Entre 65-70 años, podrán considerarse individualmente si es posible realizar la consolidación con trasplante tras quimioterapia intensiva.

1. Pacientes candidatos a TPH
En estos pacientes se debe iniciar un tratamiento de inducción con quimioterapia que no comprometa la colecta de progenitores hematopoyéticos para TAPH. Las alternativas clásicas de tratamiento incluyen esquemas de poliquimioterapia tradicionales (VAD, C-VAD, VBMCP/VBAD) o más recientemente, combinaciones de nuevos fármacos como talidomida o bortezomib con dexametasona y antraciclinas o alquilantes (TAD, PAD, TaCyDex, etc), en función de las características del paciente, por lo que debe de individualizarse el tratamiento. Estas últimas combinaciones ofrecen mejores resultados en la fase de inducción respecto a la poliquimioterapia convencional, con tasas de RC (remisiones completas) con IF (inmunofijación) negativa (desaparición completa de la proteína anormal) entre 20-30% frente a menos del 10%, pero todavía no está bien definido el esquema de tratamiento más apropiado.

Tras 3-4 ciclos de inducción se realizará la colecta de progenitores para TAPH, mediante diversos tratamientos de movilización (una opción puede ser con esquema de Ciclofosfamida, que es un fármaco de quimioterapia, y factores estimulantes de colonias GSCF) con objetivo de colectar los precursores hematopoyéticos que se liberan a sangre (al menos 2 x106 células CD34+/kg). Tras la colecta, en función de la respuesta obtenida durante la fase de inducción, el paciente puede recibir 1-2 ciclos adicionales antes de realizar el tratamiento de quimioterapia a altas dosis y posterior TAPH.
A pesar de realizar esta estrategia de tratamiento, en la mayoría de los pacientes persiste enfermedad detectable (no se elimina completamente) después del TAPH. De esta forma, en la mayoría de pacientes se plantea la posibilidad de realizar alguna forma de tratamiento de mantenimiento post-TAPH. Se han utilizado distintos tratamientos de mantenimiento: esteroides, interferón y más recientemente talidomida, bortezomib o con Lenalidomida, este último fármaco con resultados muy prometedores de los ensayos clínicos en marcha. Por su perfil de comodidad de uso oral, talidomida o Lenalidomida parecen las opciones mejores.

En los pacientes más jóvenes (menores de 50-55 años) cabe la posibilidad de plantearse realizar un trasplante alogénico de intensidad reducida (Mini-Alo) de un donante compatible, que ha emergido en los últimos años como alternativa con opciones de curación del MM, con menor toxicidad que el trasplante alogénico convencional. Sin embargo, debe realizarse en pacientes muy seleccionados y preferiblemente dentro de ensayos clínicos.


2. Pacientes no candidatos a TAPH
Los pacientes mayores de 65-70 años o que presenten comorbilidades (enfermedades previas graves) o problemas sociales importantes que impidan el manejo terapéutico y no vayan a ser tratados con TPH, recibirán tratamiento con el esquema clásico de Melfalán/Prednisona combinado con alguno de los nuevos fármacos (Talidomida, Bortezomib, Lenalidomida), que han demostrado obtener tasas de remisiones completas con IF (inmunofijación) negativa (desaparición completa de la proteína anormal) de alrededor del 15-20% y respuestas globales del 75-80% con aumento de la supervivencia libre de progresión y de la supervivencia global. Un esquema muy utilizado en este grupo de pacientes, es la combinación VMP (Velcade (nombre registrado de Bortezomib) + Melfalan + Prednisona), por sus buenos resultados con toxicidad manejable. La elección de la combinación y la duración del tratamiento deberán individualizarse. Se deben hacer valoraciones de respuesta cada 3-4 ciclos de tratamiento, y continuar el tratamiento (en general 2-3 ciclos adicionales tras alcanzar la máxima respuesta) o cambiar en función de la misma.
A pesar de los estudios en marcha de tratamiento de mantenimiento con nuevos fármacos como la Lenalidomida con resultados excelentes, todavía no se utilizan de rutina. 

3. Manejo de la insuficiencia renal
La insuficiencia renal (IR) es una complicación frecuente en los pacientes con mieloma, afectando al 15-20% de los pacientes al diagnóstico y alrededor del 30-40% de los pacientes en etapas avanzadas. La causa de la IR en el MM depende de múltiples factores: deshidratación, hipercalcemia, lesión por depósito de la paraproteina (proteína anormal) en el riñón, infiltración renal e hiperuricemia, básicamente. Debemos controlar estos factores para revertir la IR. El manejo de la IR se basa en la hiperhidratación iv, corrección de la hipercalcemia e hiperuricemia y tratamiento de base del mieloma.

El tratamiento del mieloma en la insuficiencia renal puede realizarse con los mismos esquemas habitualmente utilizados en el MM (sin alquilantes), pero con los ajustes precisos según la situación de cada paciente. En los pacientes en programa de hemodiálisis, también es posible realizar tratamiento de quimioterapia con un control cuidadoso de la situación.

4. Manejo de la enfermedad ósea y el dolor
El manejo de las complicaciones en el MM, influye de forma notable en la calidad de vida de los pacientes, y también en la supervivencia global.
El dolor óseo es una de las manifestaciones fundamentales del mieloma. La enfermedad ósea manifestada por lesiones líticas, presencia de plasmocitomas y fracturas patológicas a cualquier nivel, condiciona la calidad de vida de los pacientes. El control analgésico debe de realizarse con analgésicos convencionales de entrada (primer escalón) como el paracetamol, AINEs y progresivamente ir subiendo si es necesario hasta fármacos más activos como los mórficos (tercer escalón). Además a veces se requieren medidas locales como la radioterapia sobre plasmocitomas o zonas de difícil control analgésico.

Otras veces es necesaria la intervención quirúrgica de las fracturas y en particular la realización de vertebroplastias/cifoplastias sobre los aplastamientos vertebrales. El eje central del tratamiento médico de la enfermedad ósea lo constituyen los bifosfonatos, porque reducen el dolor óseo, disminuyen los episodios de hipercalcemia, reducen las complicaciones esqueléticas y en algunos estudios mejoran supervivencia. Los bifosfonatos más utilizados son: el Pamidronato, Zoledronato y Clodronato. Debe realizarse una evaluación odontológica antes del tratamiento para prevenir la aparición de osteonecrosis mandibular (ONM).

Existen fármacos prometedores en desarrollo para esta indicación, como el Denosumab.


5. Tratamiento de la anemia
La anemia es una complicación frecuente del MM y del tratamiento. Su frecuencia oscila entre el 20-60%. Los mecanismos de producción de anemia son múltiples (disminución de eritropoyetina endógena- sustancia que estimula la producción de los glóbulos rojos, acortamiento de la vida del glóbulo rojo, etc.).

El tratamiento de la anemia en el MM, dependerá de la severidad de la misma y de los síntomas que origine. Así, se pueden utilizar desde trasfusiones de sangre, hasta sustancias que estimulan la producción de glóbulos rojos como las eritropoyetina.

Nota del administrador: 9-05-2011

En un futuro espero que próximo,  la adicción de un tercer tratamiento basado en el bloqueo metabólico de las fuentes de energía de la célula, harán que el DNA dañado por la quimioterapia convencional no pueda ser reparado, por escasez de energía celular, haciendo que las células resistentes a la quimioterapia clásica o moderna (basada en anticuerpos) se vuelvan sensibles.
Los fármacos de re-sensibilización de un tumor a un tratamiento de quimioterapia al que previamente fue resistente deben bloquear las rutas bioquímicas clave de energía de la célula tumoral.

Primeras investigaciones precoces en ratones modificados genéticamente con el sistema inhume humano, al que se les implantó tumores resistentes a poliquimioterápia, tratados con fármacos de resensibilización, muestran dos cosas:
1º Los ratones control mueren al 100%, como era de esperar tras tratamiento solo con quimio.
2º. Ratones con quimio más fármaco de resensibilización llegan a la vejez (90%) o mueren prematuramente por el tratamiento combinado (10%).

Estos datos son fruto de mi tesis doctoral aún sin publicar. Demostrarán que si bien en algunos casos ha de estudiarse y corregirse la dosis para la combinación de fármacos en otros casos la dosis en ratones si es la adecuada les lleva a envejecer.

¿Y en humanos? No sabemos si el tumor desaparecería. Las biopsias a simple vista desaparecen en ratones, disminuyen considerablemente y tal vez no aparecen más metástasis, con lo que en el peor de los casos, los ratones envejecen con su tumor controlado. En humanos es imposible predecir que ocurriría. El paso a investigación en humanos depende del dinero, sin él no es posible.

Actualmente investigamos en diversas pautas de tratamiento en ratones. Que efecto produce en ellos limitar el tratamiento combinado solo a los primeros ciclos, manteniendo luego solo la quimioterapia previa o mantener solo el tratamiento de resensibilización que afecta también al metabolismo energético de por vida. 

Durante mis asistencias a reuniones sobre nuevos tratamientos en oncología, donde se mostraban avances en  nuevos tratamientos para todos los tumores, encontré que estos solo eran aplicados en los cánceres más comunes. Los hematólogos junto a los oncólogos, deberían probar nuevas combinaciones de tratamientos.

Hay un  triplete que será una combinación muy prometedora en principio para todos los tumores, si bien la biología molecular específica para cada subtipo puede modificar esta perspectiva y necesitaremos de los datos que nos aporte esta disciplina científica.
La combinación triple de tratamiento intenta que los efectos secundarios no sean acumulativos por lo que se estudia suministrar tratamientos con diferente modo de acción.
La combinación sería: (para más información solicitarla a searchcancer@gmail.com)



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