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"No deberíamos comparar con placebo, en ensayos clínicos oncológicos al carecer de ética y moral. El acceso a un tratamiento debe ser prioritario a cualquier interés económico e incluso de rigurosidad científica. Metformina y sus derivados fuera de patente, son asequibles y deberían ser los comparativos en ausencia de alternativa terapéutica"

Agradezco a mi familia, a mis padres, hermanas, amigos y colaboradores sus ánimos y apoyo.

Agradecimientos a:

-Equipo científico oncológico multidisciplinar. Facultad de Ciencias Químicas. Universidad Complutense de Madrid por su inestimable ayuda y apoyo continuo.
-Asociación Pablo Ugarte (APU)
-Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM)

03 diciembre 2010

Tumores neuroendocrinos

AUTORES: Dr. Ramon Salazar y Dr. Alexandre Teulé
Actualizaciones: Luis Llorente


Los tumores neuroendocrinos (TNE) constituyen un grupo heterogéneo de neoplasias. Se originan en las células neuroendocrinas de la cresta neural, glándulas endocrinas, islotes o sistema endocrino difuso. 
Estas células durante el desarrollo embrionario se distribuyen por prácticamente todo el organismo, por este motivo los TNE pueden localizarse en diversos órganos.
Las células neuroendocrinas se caracterizan por producir una serie de moléculas (neuropéptidos, neuromodulares o neurotransmisores), también llamadas hormonas, que se almacenan dentro de las mismas en los gránulos de secreción y son secretadas a la sangre produciendo su efecto en la misma célula que los ha secretado y las de su alrededor o bien, viajando a través del sistema circulatorio, en otras células de órganos lejanos de dónde han sido secretadas. Su función es ejercer un efecto de control sobre distintas células del organismo, de tal forma que cada hormona actúa sobre unos determinados tejidos de forma específica para mantener el correcto funcionamiento del organismo.

Los TNE son relativamente poco frecuentes, con una incidencia anual ajustada por edad de 5.25 casos por 100.000 habitantes. Se ha observado un aumento en su incidencia en los últimos 30 años.

Causas y factores de riesgo
La mayoría de TNE son esporádicos y no presentan una causa ni unos factores de riesgo concretos conocidos. Sin embargo, en algunos casos pueden aparecer agregados en familias como síndromes de tipo hereditario.
Entre los síndromes hereditarios destacan las neoplasias endocrinas múltiples, de herencia autosómica dominante, con potencial afectación de múltiples órganos.

Se distinguen dos formas de neoplasias endocrinas múltiples (MEN, por sus siglas en inglés).

a) MEN 1
Es un síndrome hereditario caracterizado por el desarrollo de tumores endocrinos de páncreas (benignos o malignos) y duodeno junto con hiperplasia paratiroidea y adenomas hipofisarios.
Es necesaria la presencia de 2 de estas 3 lesiones para diagnosticarlo.
También pueden asociarse tumores carcinoides del pulmón y timo, tumores suprarrenales, lipomas (tumoraciones benignas de células grasas) y angiomas cutáneos.
Es debido a la mutación germinal del gen MEN-1 situado en el cromosoma 11. Al heredarse de forma autosómica dominante cada hijo tiene una probabilidad del 50% de heredarlo.

Los síntomas clínicos son muy variados dependiendo de la localización tumoral y del tipo de hormona secretada, incluyendo alteraciones analíticas como hipercalcemia, u otras como galactorrea, amenorrea, acromegalia o úlceras gástricas.

b) MEN 2
Es muy infrecuente, con una incidencia menor a 1 de cada 1.000.000 habitantes. Se caracteriza por la presencia de carcinoma medular de tiroides (CMT). Se hereda también de forma autosómica dominante.
Existen tres formas, el MEN 2a, el MEN 2b y el carcinoma medular de tiroides familiar (CMTf). En el MEN 2a, el carcinoma medular de tiroides puede asociarse a feocromocitoma (un tipo de tumor maligno de la glándula suprarrenal) y a la hiperplasia de paratiroides
En el MEN 2b, el carcinoma medular de tiroides se asocia a hábito marfanoide y neuromas. Puede asociarse también a feocromocitomas.
Se han encontrado mutaciones del gen RET tanto en el MEN 2a como en el MEN2b.
Por último, las familias con miembros afectados por CMT como único signo de la enfermedad se engloban dentro del tercer subtipo, el CMTf.

Existen otros síndromes hereditarios dónde podemos encontrar tumores neuroendocrinos:

Von Hippel Lindau
Se caracteriza por la predisposición al desarrollo de hemangioblastomas en retina y sistema nervioso central, feocromocitomas y/o paragangliomas, cáncer renal, quistes y tumores neuroendocrinos pancreáticos, entre otros. El gen responsable de la enfermedad, gen VHL, se localiza en el cromosoma 3.

Síndrome del feocromocitoma o paraganglioma familiar
Debido a las mutaciones germinales en los genes SDH.

Neurofibromatosis tipo 1
Síndrome hereditario caracterizado por la presencia de múltiples neurofibromas y manchas cutáneas características (manchas café con leche), entre otras manifestaciones. Puede asociar tumores neuroendocrinos (feocromocitomas o tumores carcinoides) en aproximadamente un 2% de los casos.

Una vez se ha realizado el diagnóstico de alguno de estos síndromes se recomienda acudir a una unidad de consejo genético, que puede incluir la realización de estudio genético cuando se considere apropiado.

Prevención y técnicas de diagnóstico precoz
No existen formas de prevenir los tumores neuroendocrinos esporádicos, dado que no existen factores de riesgo concretos. Tampoco se realizan exploraciones rutinarias para su diagnóstico precoz, teniendo en cuenta que además son tumores muy poco frecuentes
Aquellos pacientes que en los se sospeche una neoplasia endocrina múltiple o un síndrome hereditario deberían ser derivados a una unidad de consejo genético para que sea valorada la realización de un estudio genético cuando se considere apropiado, y pueda realizarse un seguimiento estrecho del paciente y sus familiares.

Clasificación
Dentro de este grupo de tumores se incluyen los tumores endocrinos gastroenteropancreáticos (TEGEP), los tumores neuroendocrinos de primario desconocido, los tumores secretores de catecolaminas (feocromocitoma, paraganglioma, ganglioneuroma, ganglioneuroblastoma, simpatoblastoma, neuroblastoma), el carcinoma medular de tiroides, los tumores adenohipofisarios, tumores neuroendocrinos pulmonares y el tumor de células de Merkel.

En sentido más amplio, se pueden desarrollar tumores neuroendocrinos a partir del sistema endocrino difuso en cualquier órgano de origen endodérmico. Por lo tanto, en la definición de tumor neuroendocrino también se incluyen tumores de localizaciones como el timo, cérvix, mama, próstata, ovario…

Los tumores neuroendocrinos más frecuentes son los TEGEP. Se dividen clásicamente en dos grandes grupos: tumores neuroendocrinos pancreáticos (TNP) y tumores carcinoides (TC). Los primeros se originan a partir de células neuroendocrinas dispuestas de manera localizada en los islotes del páncreas, y los segundos se originan de células neuroendocrinas localizadas de forma difusa en la mucosa del tracto gastrointestinal.

Los tumores carcinoides representan aproximadamente el 55% de los tumores endocrinos y se han clasificado tradicionalmente según su origen anatómico embrionario en 3 subgrupos: intestino anterior o foregut (estómago, duodeno, páncreas, pulmón y timo), intestino medio o midgut (yeyuno, íleon, apéndice y colon ascendente) e intestino posterior o hindgut (colon transverso, descendente, sigma y recto).

Los tumores carcinoides pueden dividirse en funcionantes y no funcionantes según se acompañen o no de síndrome clínico secundario a la secreción hormonal, como es el síndrome carcinoide.
El grupo de los tumores endocrinos de islotes pancreáticos también se pueden clasificar en funcionantes y no funcionantes. Los funcionantes son productores de hormonas peptídicas pancreáticas dando lugar a síndromes clínicos más o menos específicos, mientras que los no funcionantes, aunque pueden secretar también hormonas, no se acompañan de síndrome clínico secundario a la secreción hormonal. Dentro de los funcionantes encontramos distintos tipos en función de la célula de los islotes pancreáticos de la que derivan y la hormona secretada, entre los que destacan el gastrinoma, insulinoma, glucagonoma, VIPoma y el somatostatinoma.

A nivel histológico los tumores neuroendocrinos pueden clasificarse según el grado de diferenciación celular en 3 categorías: bien diferenciados, moderadamente diferenciados y pobremente diferenciados.
Como ya se ha mencionado con anterioridad los tumores neuroendocrinos pueden aparecer en diferentes localizaciones del organismo.
Dentro de los tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos encontramos:

TUMORES CARCINOIDES
Su localización más frecuente es el tracto gastrointestinal, seguida de la localización broncopulmonar.

- Carcinoides gástricos
La mayoría son bien diferenciados y no funcionantes, sin metástasis. Aunque existe un subgrupo dentro de los mismos con un comportamiento más agresivo.

- Carcinoides del intestino delgado 

Son los tumores carcinoides más frecuentes, representando aproximadamente el 25% de todos los tumores carcinoides. Son más frecuentes en varones. En el momento del diagnóstico, más de la mitad de los casos presenta enfermedad no localizada. Se localizan más frecuentemente en el íleon distal y suelen ser multicéntricos. Son los que presentan con más frecuencia síndrome carcinoide.

- Carcinoides apendiculares 

Suelen ser diagnosticados de forma incidental tras procedimientos quirúrgicos por otros motivos (apendicitis, cirugías ginecológicas).
La mayoría son bien diferenciados y se caracterizan por tener un comportamiento poco agresivo.

- Carcinoides de colon

La mayoría presentan metástasis al diagnóstico y suelen tener un comportamiento más agresivo.

- Carcinoides de recto
Tienen menor tendencia a metastatizar que los colónicos. En algunos casos son localizados de forma precoz gracias a técnicas como la rectoscopia de rutina tras la presentación de clínica de heces con sangre, dolor o estreñimiento.

- Carcinoides bronquiopulmonares 

Dos tercios se encuentran localizados al diagnóstico.

TUMORES PANCREÁTICOS ENDOCRINOS
Se clasifican en función de la célula endocrina pancreática de la que derivan y el tipo de hormona que secretan:

- Gastrinoma 
Son tumores funcionalmente activos que origina un síndrome de secreción inadecuada de gastrina llamado síndrome de Zollinger-Ellison. Un 20% son familiares, formando parte de MEN1.

Se localizan habitualmente en páncreas o en duodeno (principalmente en la primera y segunda porción duodenal). Algunos presentan metástasis en el momento del diagnóstico.

- Insulinoma 

Son tumores habitualmente benignos, que producen insulina, lo que condiciona la aparición de hipoglucemia. Sólo una décima parte son malignos.

Un 5% se asocian con el síndrome MEN1.

- Glucagonoma

Es un tumor funcionalmente activo que secreta glucagón.

Un porcentaje elevado de los glucagonomas presentan metástasis en el momento del diagnóstico.

- Somatostatinoma 

Tumor muy infrecuente habitualmente funcionante, secretor de somatostatina, de comportamiento maligno. Se localiza con la misma frecuencia en páncreas que en intestino delgado. Puede aparecer asociado con los síndromes neurofibromatosis tipo 1, MEN 1 y Von Hippel-Lindau.

- VIPoma 

Tumores funcionalmente activos y con frecuencia malignos, que segregan polipéptido intestinal vasoactivo (VIP, por sus siglas en inglés) originando un síndrome de diarrea acuosa característico (Síndrome de Verner-Morrison). Suelen ser tumores solitarios, de gran tamaño que se localizan en la cola del páncreas. La mitad son malignos, con metástasis en el momento del diagnóstico.

- Tumores endocrinos no funcionantes 

Se caracterizan por no producir ningún síndrome derivado de la hiperproducción hormonal.

La localización más habitual es la cabeza de páncreas, y originan síntomas derivados del crecimiento local, como dolor e ictericia (coloración amarillenta de la piel y mucosas por ascenso de la bilirrubina en sangre). Son relativamente agresivos, y en más de la mitad de los casos presentan comportamiento maligno, con invasión local o metástasis.

Otros tumores neuroendocrinos:

 
- Tumores neuroendocrinos pobremente diferenciados 

Tienen un comportamiento más agresivo, suelen tener metástasis en el momento del diagnóstico.

- Carcinoma medular de tiroides 

Representa entre el 3-5% de los carcinomas de tiroides. El 80% son esporádicos y el 20% hereditarios. En la mayoría de pacientes la enfermedad se encuentra diseminada en el momento del diagnóstico. Secreta calcitonina entre otras hormonas, responsables de síntomas clínicos como la diarrea y flushing faciales.

- Carcinomas de la glándula suprarrenal 

Es un tumor muy infrecuente. En algunos casos puede presentarse dentro de síndromes hereditarios como el Síndrome de Li-Fraumeni, entre otros.

- Feocromocitomas y paragangliomas
Los feocromocitomas derivan también de la glándula suprarrenal y pueden secretar unas hormonas llamadas catecolaminas. Entre un 15-20% aparecen fuera de la glándula suprarrenal recibiendo entonces el nombre de paragangliomas. Pueden ser esporádicos o englobarse dentro de síndromes hereditarios.

Signos y síntomas al diagnóstico

a) TEGEP
Tumores carcinoides
Muchos tumores carcionides son encontrados de forma casual durante la cirugía por otros motivos, como apendicetomía o pancreatitis aguda.

En caso de haber síntomas, éstos suelen ser inespecíficos o imprecisos como disconfort abdominal u oclusiones intestinales intermitentes, causando relativamente largos retrasos en el diagnóstico. Los carcinoides gástricos, duodenales y rectales suelen encontrarse de forma casual mediante endoscopia.
- Síndrome carcinoide
El síndrome carcinoide ocurre en algunos pacientes con tumores carcinoides, y es debido a la producción hormonal, principalmente de serotonina.
Salvo algunas excepciones, sólo se manifiesta en presencia de metástasis hepáticas o, en ocasiones, pulmonares. Sin embargo, no todos los pacientes con metástasis hepáticas lo presentan.

El síndrome carcinoide se divide en típico y atípico. El 95% de los casos son típicos, siendo la sintomatología más presente el flushing o enrojecimiento cutáneo de la parte superior del cuerpo, diarrea, fibrosis cardiaca, sibilancias (silbido al respirar), disnea (dificultad respiratoria), telangiectasias (arañas vasculares) faciales y pelagra.
El síndrome atípico (5%) consiste en flushing prolongado, cefalea, lagrimeo y broncoconstricción (estrechamiento de los bronquios). Ambos síndromes están desencadenados por mediadores hormonales, cuando estos alcanzan el torrente circulatorio. En el síndrome típico, el mediador principal es la serotonina.
Su tratamiento se basa en el uso de análogos de la somatostatina.

Tumores neuroendocrinos pancreáticos 
Excepto en los PPomas y los no funcionantes, los primeros síntomas son debidos a una secreción hormonal excesiva, mientras que los síntomas tardíos son debidos a una diseminación del tumor (dolor, pérdida de peso o incluso sangrados).

- Insulinoma Las manifestaciones clínicas son debidas a la hipoglucemia (bajada de azúcar) secundaria a la excesiva y no regulable producción de insulina.
Muchos pacientes tienen síntomas debidos a la falta de glucosa en el cerebro, como cefalea (dolor de cabeza), confusión, alteraciones visuales o carácter irritable. También pueden presentarse síntomas como sudoración, palpitaciones o temblores.
La clínica aparece típicamente en situaciones de ayuno o después de la realización de ejercicio.

El diagnóstico puede requerir de la medición conjunta de los niveles sanguíneos de insulina y glucosa realizada en el hospital.

- VIPoma
La sintomatología es debida al exceso de secreción de péptido intestinal vasoactivo (VIP, por sus siglas en inglés), y se caracteriza por la presencia de diarreas acuosas profusas, hipopotasemia (descenso del potasio en sangre), hipocloridria (descenso del cloro) y deshidratación. Este cuadro clínico también recibe el nombre de síndrome de Verner-Morrison. Su diagnóstico requiere la demostración de la elevación en plasma de VIP y la presencia de diarrea secretora (líquida) mayor de 700 ml/día.

- Glucagonoma
La sintomatología se debe a la excesiva secreción de glucagón y consiste en una dermatitis característica llamada eritema necrolítico migratorio, hipoaminoacidemia (descenso de aminoácidos en plasma), intolerancia a la glucosa e incluso diabetes mellitus, pérdida de peso y anemia.
El eritema necrolítico migratorio está presente en la mayoría de los casos y se inicia alrededor de la boca de forma anular y posteriormente en ingles, periné, nalgas y muslos y se extiende lateralmente produciendo ampollas y erosiones.
El diagnóstico se basa en la demostración de niveles elevados de glucagón en sangre.

- Somatostatinoma  

Los somatostatinomas se caracterizan por la secreción de somatostatina, que es una sustancia capaz de inhibir la liberación de casi todas las hormonas intestinales y la responsable de la sintomatología clínica, que es poco específica y consiste en diabetes mellitus, litiasis (cálculos) biliar, diarrea, pérdida de peso, esteatorrea (diarrea con abundante grasa) e hipocloridria.
Dado que estos síntomas son inespecíficos, en muchas ocasiones se trata de un hallazgo quirúrgico.

- Gastrinoma
Se caracteriza por la hipersecreción de gastrina, produciendo una estimulación de la secreción gástrica, con un aumento en la tendencia de formación de úlceras y diarrea. Estas úlceras acostumbran a ser recurrentes y resistentes a los tratamientos convencionales. Está clínica también es conocida como síndrome de Zollinger-Ellison. El diagnóstico se basa en la demostración de hipersecreción ácida gástrica y niveles elevados de gastrina no justificables por otras causas.

- PPomas y tumores no funcionantes
Los PPomas son capaces de secretar polipéptido pancreático aunque no producen síndromes hormonales específicos reconocidos. Suelen diagnosticarse de forma tardía al producir metástasis a otros órganos. 

b) Feocromocitomas y paragangliomas:
Las manifestaciones clínicas suelen ser debidas a la secreción de catecolaminas: hipertensión, taquicardia, palidez, cefalea, sudoración, sensación de angustia, pérdida de peso. Pueden aparecer problemas cardiovasculares y accidentes cerebrovasculares. Debido a que estos síntomas son inespecíficos suele haber un retraso diagnóstico de unos 3 años desde el inicio de los mismos.

Estudios diagnósticos
Ante la sospecha de un tumor neuroendocrino se debe realizar:
- Analítica general

- Estudio hormonal inicial en plasma y/o orina

La hormona estudiada dependerá del tumor neuroendocrino que se sospeche clínicamente. En los TEGEP debe realizarse la determinación de Cromogranina A sérica en ayunas y en los casos en que se sospecha el diagnóstico de un tumor carcinoide clásico un examen en orina de 24 horas de 5-HIAA (ácido 5-hidroxiindolacético).

- Pruebas de imagen:
Medicina nuclear: Las pruebas de medicina nuclear tienen especial utilidad en el diagnóstico de tumores neuroendocrinos. Destacamos:


Gammagrafía con octreotide: La gamagrafía con octreotide es la técnica con mayor sensibilidad y especificidad para el diagnóstico y estudio de extensión de los TEGEP bien diferenciados. También nos permite obtener información de aquellos pacientes que podrían beneficiarse de tratamientos con análogos de la somatostatina ligados o no a radionúclidos.
Gammagrafía con MIBG 131: Es la técnica más sensible y específica para el diagnóstico de feocromocitomas y paragangliomas.
PET: No es necesario en la mayoría de casos. Actualmente se están desarrollando PETs con nuevas moléculas radioactivas de gran sensibilidad para el diagnóstico de estos tumores, aunque no se encuentran disponibles en la mayoría de centros.

- TAC de alta definición:
Puede ser útil como prueba principal en los casos con gamagrafías negativas, y como estudio complementario en los casos con gammagrafías positivas al proporcionar imágenes mucho más precisas anatómicamente.

- Resonancia magnética nuclear (RMN): Presenta una gran sensibilidad para la detección de metástasis hepáticas. También es muy útil en la detección de otros tumores neuroendocrinos como el de tiroides o los de hipófisis.

- Estudio anatomopatológico:
Debe realizarse una biopsia tumoral en prácticamente todos los casos.
Un estudio anatomopatológico reglado es esencial para realizar un correcto diagnóstico del tumor y una correcta clasificación.

Tratamiento
Dada la heterogeneidad de los TNE, es necesario en muchas ocasiones un abordaje por varios especialistas (cirujano, angiorradiólogo, endocrinólogo, digestólogo, oncólogo médico).
a) TEGEP

Enfermedad localizada
Delante de una enfermedad localizada, el tratamiento de elección es la cirugía o la exéresis tumoral por técnicas endoscópicas en situaciones concretas, puesto que son las únicas modalidades de tratamiento que pueden lograr la curación.
Enfermedad diseminada únicamente al hígado y tumor primario resecable
El hígado es el sitio de diseminación más frecuente de los tumores neuroendocrinos. Los TEGEPcon diseminación únicamente hepática son subsidiarios de tratamientos radicales con cirugía completa, citorreductora o ayudada de técnicas de ablación local (radiofrecuencia).

Únicamente son candidatos a una resección quirúrgica completa entre el 10-20% de los pacientes con metástasis hepáticas. La realización de resecciones que supongan una extirpación de al menos el 90% del volumen tumoral (cirugía citorreductora) supone también un beneficio tanto clínico como en supervivencia, en particular en el caso de los tumores funcionantes.

Existen otras técnicas en el tratamiento de las metástasis hepáticas que tienen como objetivo disminuir la masa tumoral ya sea para intentar posteriormente una cirugía o bien paliar los síntomas derivados de la enfermedad. Estas son la embolización o quimioembolización.

A diferencia de otros tipos de tumores, y debido al lento crecimiento de algunos TEGEP, existe la posibilidad del transplante hepático. Sólo debe realizarse en casos muy seleccionados, puesto que es procedimiento que puede comportar un alta morbi-mortalidad.

Enfermedad diseminada o tumor localmente avanzado irresecable
En la enfermedad diseminada a múltiples órganos, tanto la cirugía como los tratamientos ablativos locales antes comentados tienen un destacado papel en prevenir complicaciones, mejorar síntomas y aumentar la supervivencia.
Además, el abanico terapéutico es cada vez más amplio con tratamientos biológicos, quimioterapia, radionúclidos y fármacos de nueva generación.

- Tratamientos biológicos
Más del 80% de los TEGEP expresan receptores de somatostatina. Por ello, se han utilizado análogos de la somatostatina (octreotide, lanreotide) con fines terapéuticos.
El tratamiento con análogos de la somatostatina está indicado, por tanto, en aquellos pacientes con octreoscan positivo y con síndrome hormonal. En un estudio publicado el año 2009 el octreotide de liberación retardada ha demostrado también tener actividad antitumoral en pacientes con tumores carcinoides del intestino medio frenando el crecimiento tumoral.
También se ha estudiado el uso de interferón, que al igual que en el caso de los análogos, presenta su mayor beneficio en la consecución de estabilizaciones y de control sintomático, pero con una toxicidad bastante superior.

- Quimioterapia 
La sensibilidad de los TEGEP a la quimioterapia varía según su grado de diferenciación celular y la localización del tumor primario.
Los tumores carcinoides muestran tasas de respuesta modestas a la quimioterapia.
Los TNE del páncreas han sido clásicamente definidos como tumores más sensibles a la quimioterapia, con tasas de respuestas superiores. Actualmente los esquemas de quimioterapia más ampliamente utilizados son los dobletes de estreptozocina con 5-fluoracilo o con adriamicina.
Los carcinomas endocrinos mal o pobremente diferenciados muestran una alta tasa de respuestas a la combinación de cisplatino con etopósido, siendo éste el esquema de elección en este subgrupo.

- Radionúclidos 
El tratamiento con radionúclidos se basa en la capacidad de las células neuroendocrinas de expresar receptores de somatostatina que liguen moléculas a las que el radionúclido es incorporado.
Actualmente este tratamiento está en fase de estudio, por el momento, no se encuentra disponible en nuestro país.

- Fármacos de nueva generación (fármacos de diana molecular)Los recientes avances en el conocimiento de la biología molecular de los TEGEP han dado lugar al desarrollo de múltiples estudios evaluando la eficacia y tolerabilidad de distintos grupos de fármacos.

Los fármacos antiangiogénicos y los inhibidores de mTOR (ver metformina en PREVENCIÓN-PROGRESIÓN 2011) parecen representar las alternativas más prometedoras en este grupo de neoplasias.

Sunitinib (Sutent®) es el primero de estos nuevos fármacos que ha demostrado actividad en un ensayo fase III en TNE pancreáticos. En relativamente poco tiempo, se esperan resultados de otros ensayos fase III con everolimus (RAD001) en distintos subgrupos tumorales.
La realización de ensayos clínicos evaluando la actividad de estos fármacos en combinación o junto a quimioterapia podría representar el próximo escalón en la búsqueda de una terapia eficaz para los TEGEP avanzados.
 
b) Otros tumores neuroendocrinos
En la mayoría de casos el tratamiento de elección cuando la enfermedad está localizada es la cirugía, en algunas ocasiones acompañada de radioterapia. En aquellos casos con enfermedad diseminada o recurrente el abanico de tratamientos sistémicos indicados puede ser amplio englobando la quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia, análogos de la somatostatina y fármacos de diana molecular, en función del tipo de tumor.

Es importante destacar también la importancia del uso de medicación sustitutiva en aquellos casos en los que se haya extirpado una determinada glándula endocrina y el uso de tratamiento médico para el control del exceso de secreción hormonal cuando ésta se produce.

Seguimiento
Los pacientes diagnosticados de un tumor neuroendocrino deben realizar revisiones periódicas durante años. La frecuencia de las revisiones puede ser variable en función del tipo de tumor, su extensión y la presencia o no de síntomas. En muchos casos el seguimiento debe ser realizado por varios especialistas. En las revisiones, además de la recogida de síntomas y de la exploración física, suelen realizarse de forma periódica analíticas de sangre y/o orina, y determinadas pruebas de imagen en función del tumor.

Importante*
Hemos hablado de la toxicidad de la quimioterapia (ver capitulo El Cáncer) y de la necesidad de que los pacientes puedan acceder a ensayos clínicos con nuevos medicamentos para encontrar mejores tratamientos.

Hable con su oncólogo sobre la posibilidad de participar en ensayos clínicos para su tipo de cáncer antes de cualquier tratamiento. En caso de que su hospital no encuentre un tratamiento efectivo después de dos cambios de tratamiento con quimioterapia exija derivarle a otro hospital de su zona donde se esté realizando algún ensayo clínico. No espere a debilitarse demasiado con la quimioterapia si esta no funciona. Sería demasiado tarde para participar en un ensayo clínico o para cualquier tratamiento novedoso.

Se está descubriendo nuevas posibilidades de controlar algunos tipos de cáncer con fármacos ya comercializados (metformina, ver PREVENCIÓN-PROGRESIÓN). Solicite en caso de varios fracasos en su tratamiento, o para prevenir la reaparición del cáncer, que junto a un médico endocrino le valoren la posibilidad de darle este fármaco.

No se investigará a no ser que usted como enfermo lo pida. Nadie aportará dinero y nadie lo ganará si funciona, solo usted, si consigue ayudarle a vencer su cáncer.

Diccionario de términos

Cresta neural: Estructura embrionaria de la que se derivan las estructuras nerviosas del organismo
Glándulas endocrinas: Órganos que controlan importantes funciones del organismo por medio de la liberación de hormonas.
Islotes: Agrupaciones celulares localizados en diferentes órganos (páncreas, tiroides) que se encargan de producir hormonas.
Sistema endocrino difuso: El sistema endocrino difuso está formado por aquellos grupos de células o células aisladas que se encuentran en diversos órganos y tienen función endocrina.
Incidencia: Número de casos nuevos de una enfermedad en una población determinada en un periodo de tiempo determinado.
Herencia autosómica dominante: Forma de herencia mendeliana asociada a los cromosomas no sexuales. Un solo ejemplar del gen heredado de cualquiera de los padres es suficiente para causar la aparición de un determinado rasgo o enfermedad.
Hiperplasia: Es el aumento en la producción de células en un órgano o tejido normales.
Paratiroides: Las glándulas paratiroides son dos pares de glándulas pequeñas, de forma ovalada, localizadas adyacentes a los dos lóbulos de la glándula tiroides en el cuello, que producen la hormona paratiroidea, que interviene en la regulación de los niveles de calcio en la sangre.
Adenoma: Tumor epitelial, generalmente benigno, de estructura parecida al de una glándula.
Hipófisis: Glándula endocrina situada sobre la base del cráneo, en la silla turca, formada por un lóbulo anterior y uno posterior, con importante secreción hormonal, que regula la mayor parte de los procesos biológicos del organismo.
Angioma: Neoplasia benigna de los vasos sanguíneos caracterizada por la aparición de un gran número de vasos normales y anormales en un determinado órgano.
Mutación germinal: Cambio en la información genética que puede transmitirse a las siguientes generaciones.
Hipercalcemia: Elevación de los niveles de calcio en sangre.
Galactorrea: Producción anormal de leche cuando no se está en situación de postparto.
Amenorrea: Ausencia de menstruación
Acromegalia: Crecimiento anormal de las extremidades y órganos internos del organismo por una producción excesiva de hormona del crecimiento.
Feocromocitoma: Tumor de la glándula adrenal que secreta las hormonas epinefrina y norepinefrina. Estas hormonas, entre otras funciones, son las responsables de regular la frecuencia cardiaca y la presión sanguínea.
Hábito marfanoide: Conjunto de características corporales que recuerdan a las presentes en el síndrome de Marfan. El paciente suele ser alto y delgado, con aracnodactilia (dedos de manos y pies largos, delgados y curvados, asemejándose a las patas de una araña) y extremidades largas.
Neuromas: Tumor de las células del sistema nervioso. Pueden ser benignos o malignos.
Hemangioblastoma: Tipo de tumor benigno del sistema nervioso central.
Endodermo: Tejido embrionario de donde proceden las estructuras digestivas y algunas pulmonares.
Metástasis: Extensiones de un tumor a un lugar del cuerpo diferente del sitio de origen (tumor primario). Su presencia indica que el tumor está en un estadio más avanzado.
Síndrome de Li-Fraumeni: Síndrome hereditario debido a la mutación germinal del gen p53, caracterizado por la presencia de múltiples tumores, algunos de ellos a edades jóvenes.
Serotonina: sustancia perteneciente al grupo de aminas biógenas, que actúa sobre todo como neurotransmisor, que se distribuye por todo el organismo y que ejerce múltiples funciones como regulación del sueño, participa en el funcionamiento vascular, etc.
Pelagra: Enfermedad que se presenta cuando una persona no obtiene suficiente niacina (una de las vitaminas del complejo B) o triptófano (un aminoácido). Se caracteriza por úlceras cutáneas escamosas, diarrea, membranas mucosas inflamadas, confusión mental y alucinaciones.
Análogos de la somatostatina: Moléculas parecidas a la somatostatina y que presentan mayor duración en su acción.
Cromogranina A: Proteína que se localiza en los tejidos neuroendocrinos implicada en la formación de los gránulos de secreción y regula la liberación de múltiples hormonas.
5-HIAA (ácido 5-hidroxiindolacético): Producto de degradación de la serotonina, que se determina en orina de 24 horas para el diagnóstico de tumores carcinoides.
PET: Tomografía por emisión de positrones. Prueba de imagen que consiste en determinar la captación de glucosa por distintos órganos para valorarlos. Antes de realizar la prueba se administrar glucosa marcada de forma especial por vía intravenosa, para facilitar la visión de los diferentes órganos.
TAC: Tomografía axial computerizada. Prueba de imagen que consiste en utilizar radiación para obtener la imagen de distintos órganos y valorarlos. Antes de realizar la prueba se suele administrar una sustancia llamada contraste por vía oral y/ o intravenosa, para facilitar la visión de los diferentes órganos.
RMN: Resonancia magnética nuclear. Prueba de imagen que consiste en utilizar las propiedades magnéticas de los distintos tejidos para valorarlos. Antes de realizar la prueba se suele administrar una sustancia llamada contraste por vía intravenosa, para facilitar la visión de los diferentes órganos.
Biopsia: Muestra de tejido que se estudia mediante microscopio y otras técnicas especiales para diagnosticar una enfermedad.
Radiofrecuencia: Aplicación directa de terapias térmicas específicamente sobre la zona focal tumoral para disminuir sustancialmente su calibre o lograr su erradicación.
Quimioembolización: Es un procedimiento que permite administrar tratamiento contra el cáncer directamente al tumor. A través de un catéter se inyecta quimioterapia en el tumor y se mezcla con partículas que embolizan o bloquean el suministro sanguíneo al tejido patológico.
Estabilización: Término médico utilizado para referirse al no crecimiento, aunque tampoco disminución, significativas de la enfermedad tumoral.
Ensayos fase III: Verifican la efectividad del fármaco y permiten obtener un mejor perfil de la toxicidad del mismo.
Ensayos clínicos: Estudios que se realizan en pacientes para desarrollar nuevos tratamientos con la intención de mejorar los resultados.

*Nota del administrador
Nota del administrador: 9-05-2011

En un futuro espero que próximo,  la adicción de un tercer tratamiento basado en el bloqueo metabólico de las fuentes de energía de la célula, harán que el DNA dañado por la quimioterapia convencional no pueda ser reparado, por escasez de energía celular, haciendo que las células resistentes a la quimioterapia clásica o moderna (basada en anticuerpos) se vuelvan sensibles.
Los fármacos de re-sensibilización de un tumor a un tratamiento de quimioterapia al que previamente fue resistente deben bloquear las rutas bioquímicas clave de energía de la célula tumoral.

Primeras investigaciones precoces en ratones modificados genéticamente con el sistema inhume humano, al que se les implantó tumores resistentes a poliquimioterápia, tratados con fármacos de resensibilización, muestran dos cosas:
1º Los ratones control mueren al 100%, como era de esperar tras tratamiento solo con quimio.
2º. Ratones con quimio más fármaco de resensibilización llegan a la vejez (90%) o mueren prematuramente por el tratamiento combinado (10%).

Estos datos son fruto de mi tesis doctoral aún sin publicar. Demostrarán que si bien en algunos casos ha de estudiarse y corregirse la dosis para la combinación de fármacos en otros casos la dosis en ratones si es la adecuada les lleva a envejecer.

¿Y en humanos? No sabemos si el tumor desaparecería. Las biopsias a simple vista desaparecen en ratones, disminuyen considerablemente y tal vez no aparecen más metástasis, con lo que en el peor de los casos, los ratones envejecen con su tumor controlado. En humanos es imposible predecir que ocurriría. El paso a investigación en humanos depende del dinero, sin él no es posible.

Actualmente investigamos en diversas pautas de tratamiento en ratones. Que efecto produce en ellos limitar el tratamiento combinado solo a los primeros ciclos, manteniendo luego solo la quimioterapia previa o mantener solo el tratamiento de resensibilización que afecta también al metabolismo energético de por vida. 

Durante mis asistencias a reuniones sobre nuevos tratamientos en oncología, donde se mostraban avances en  nuevos tratamientos para todos los tumores, encontré que estos solo eran aplicados en los cánceres más comunes. Los hematólogos junto a los oncólogos, deberían probar nuevas combinaciones de tratamientos.

Hay un  triplete que será una combinación muy prometedora en principio para todos los tumores, si bien la biología molecular específica para cada subtipo puede modificar esta perspectiva y necesitaremos de los datos que nos aporte esta disciplina científica.
La combinación triple de tratamiento intenta que los efectos secundarios no sean acumulativos por lo que se estudia suministrar tratamientos con diferente modo de acción.
La combinación sería: (para más información solicitarla a searchcancer@gmail.com)

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