Todos los tumores malignos, últimas investigaciones. Nuevas terapias del campo de la Biología molecular. Resúmenes de Congresos, simposium y reuniones científicas. Opiniones.

"No deberíamos comparar con placebo, en ensayos clínicos oncológicos al carecer de ética y moral. El acceso a un tratamiento debe ser prioritario a cualquier interés económico e incluso de rigurosidad científica. Metformina y sus derivados fuera de patente, son asequibles y deberían ser los comparativos en ausencia de alternativa terapéutica"

Agradezco a mi familia, a mis padres, hermanas, amigos y colaboradores sus ánimos y apoyo.

Agradecimientos a:

-Equipo científico oncológico multidisciplinar. Facultad de Ciencias Químicas. Universidad Complutense de Madrid por su inestimable ayuda y apoyo contínuo.

-Asociación Pablo Ugarte (APU)
-Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM)

25 octubre 2010

CÁNCER DE VEJIGA


AUTOR: Dr. José Luis Pérez Gracia
Actualizaciones: Luis Llorente 

SITUACIÓN ACTUAL
La vejiga es un órgano que se encuentra en la pelvis, es decir, en la parte inferior del abdomen. Su función es almacenar la orina que le llega desde los riñones, a través de un tubo llamado uréter y expulsarla a través de otro tubo llamado uretra.
El cáncer de vejiga es un tumor relativamente frecuente. Ocupa el noveno lugar en cuanto al número de diagnósticos de cáncer. Sin embargo, como en muchos casos puede curarse, no está entre los 10 tumores que más muertes causan. 
La mayoría de estos tumores están poco avanzados cuando se diagnostican y se pueden curar extirpándolos con o sin un tratamiento complementario. Cuando el tumor está más avanzado, la curación puede ser difícil o imposible y el objetivo del tratamiento es paliativo, disminuyendo o retrasando los síntomas.

CAUSAS Y FACTORES DE RIESGO
La principal causa conocida del cáncer de vejiga es el tabaco, al que se atribuyen entre el 35 y el 40% de todos los casos diagnosticados.
Existen otros factores de riesgo, pero la mayoría de ellos no son muy frecuentes en nuestro medio. Estos factores incluyen la exposición a algunas sustancias químicas de uso industrial (algunos metales, tintes y gomas); la exposición a un fármaco llamado ciclofosfamida, que es un tipo de quimioterapia; o la esquistosomiasis, una infección producida por un parásito que no se encuentra en España.

No se ha demostrado de forma clara que la presencia de antecedentes familiares de cáncer de vejiga aumente el riesgo de desarrollar la enfermedad en otros miembros de la misma familia.

PREVENCIÓN Y DIAGNÓSTICO
Evitar el consumo de tabaco es la mejor manera de prevenir el cáncer de vejiga, dado que como hemos visto es el factor de riesgo más importante para desarrollar la enfermedad. 
No se realizan estudios de forma rutinaria en personas sanas para diagnosticar el cáncer de vejiga precozmente.
Sin embargo, en pacientes que han tenido un tumor de vejiga previamente se pueden realizar durante el seguimiento análisis de orina para detectar la reaparición de la enfermedad.

TIPOS HISTOLÓGICOS
Los tipos histológicos son las distintas clases de tumores que existen en un órgano según las células del tumor. En el caso de los tumores de vejiga el principal tipo histológico es el carcinoma urotelial, cuyas células derivan del tejido que recubre por dentro a la vejiga (epitelio transicional o urotelio). 
Al igual que en otros órganos, pueden aparecer tumores derivados de muchas otras células, incluyendo el carcinoma escamoso (que se forma sobre células planas que aparecen en la vejiga cuando hay irritación de la misma), el adenocarcinoma (tumores que se forman a partir de glándulas), los carcinomas de células pequeñas y otros menos frecuentes.

En este documento nos referiremos a los tumores uroteliales, por ser con mucha diferencia los más comunes.

SIGNOS Y SÍNTOMAS AL DIAGNÓSTICO
La gran mayoría de los tumores de vejiga se diagnostican al aparecer sangre en la orina (hematuria).
La aparición de sangre en orina puede detectarse a simple vista o en un análisis de orina. Aunque existen varios trastornos por los que puede aparecer sangre en la orina, incluyendo los cálculos en la vía urinaria y las infecciones de orina, la hematuria es un síntoma importante por el que siempre se debe consultar con un médico.

Los tumores de vejiga también pueden dar como síntomas molestias urinarias, incluyendo necesidad de orinar con más frecuencia y en poca cantidad, escozor al orinar o ganas de orinar justo después de acabar de hacerlo. También pueden producir dolor en la pelvis.

Cuando existen metástasis en otros órganos éstas pueden producir síntomas variados, dependiendo de su localización.

Los sitios más frecuentes en los que aparecen metástasis del cáncer de vejiga son los huesos y el pulmón, aunque también pueden aparecer en el hígado, cerebro y en otros órganos.

ESTUDIOS DIAGNÓSTICOS
Cuando se diagnostica un cáncer de vejiga, se realizan las siguientes pruebas, además de preguntar por los síntomas y explorar al paciente.
Analítica general de sangre y de orina: es especialmente importante controlar la función del riñón, porque en los pacientes con cáncer de vejiga con frecuencia no es normal. La función del riñón se determina con una prueba analítica llamada creatinina.
Ecografía abdominal y de la vía urinaria: permite observar la vejiga y la presencia de alteraciones en la vía urinaria.
Cistoscopia: prueba que consiste en introducir en la vejiga a través de la uretra un tubo flexible a través del cual se puede observar el interior de la vejiga y se pueden realizar algunas intervenciones, como quitar pólipos, tomar biopsias, etc. Se puede realizar en la consulta, sin necesidad de realizar anestesia general.
Radiografía o tomografía axial computerizada (TAC) del tórax.
TAC del abdomen y de la pelvis
Además pueden realizarse en algunos casos:
TAC o resonancia nuclear magnética RNM cerebral: si se sospecha la existencia de metástasis cerebrales
Gammagrafía ósea: si pueden existir metástasis óseas.
Resección transuretral (RTU): consiste en una operación para poder observar el interior de la vejiga y realizar intervenciones sobre ella con más profundidad que la cistoscopia. Es una intervención que requiere anestesia

ESTADIOS
El estadio de un tumor es la clasificación que se hace para determinar como está de avanzado.
El estadio de un tumor es la clasificación que se hace para determinar como está de avanzado. En el caso del cáncer de vejiga la clasificación más empleada es el sistema TNM, que valora la extensión del propio tumor (T, tumor primario), de los ganglios linfáticos (N, del inglés nodes o ganglios) y la presencia de metástasis (M). De forma sencilla, la clasificación presenta los siguientes estadios:
Estadio 0: son tumores no invasivos.
Estadio I: el tumor invade la capa más superficial de la vejiga, pero no invade el músculo.
Estadio II: el tumor invade el músculo de la vejiga. Este hecho implica una posibilidad mayor de que se extienda a otras partes del cuerpo, dando metástasis.
Estadio III: el tumor invade el tejido que rodea a la vejiga o invade la próstata, útero o vagina
Estadio IV: el tumor invade la pared de la pelvis o del abdomen; o afecta a los ganglios linfáticos; o presenta metástasis.
A continuación se presenta el sistema completo de clasificación por estadios de los tumores de vejiga. Se emplea asignando a cada caso una clasificación en función de las características del tumor primario (T), de los ganglios linfáticos (N) y de la presencia o no de metástasis (M).
Con estos tres factores, cada tumor se clasifica por estadios según los criterios expresados en la última tabla (agrupación por estadios).

FACTORES PRONÓSTICOS
Estadio      Supervivencia a 5 años        Presentación

0                 90%                    (75% de todos los casos
I                  75%                    del 50 al 80% pueden
                                               reaparecer tras el tratamiento)

         II                55%                    (25% de todos los casos)
         III               20-35%
         IV               <5%

En los tumores en fases iniciales, también es un factor pronóstico importante el grado del tumor. Los tumores tienen un grado más bajo cuando se parecen mucho al tejido del cual se originan y un grado más alto cuando se parecen muy poco.
El grado en los tumores de vejiga se clasifica habitualmente del 1 (bajo grado) al 3 (alto grado). Los tumores de alto grado tienen mayor riesgo de volver a aparecer después del tratamiento.

TRATAMIENTO
El tratamiento de los tumores de vejiga se realiza en función del estadio que presentan.

Estadios 0 y I:
Los pacientes con tumores de vejiga en estadios 0 y I se curan con el tratamiento adecuado en muchos casos, aunque tienen un riesgo alto de volver a aparecer.
El tratamiento y el seguimiento de estos tumores lo realizan habitualmente los médicos especialistas en Urología. Según el estadio, 0 ó 1 el grado del tumor y la presencia de otros factores el tratamiento consiste en extirpar el tumor mediante cistoscopia o resección transuretral y posteriormente valorar administrar tratamiento complementario con inmunoterapia o quimioterapia administradas dentro de la vejiga, a través de una sonda, en una o varias instilaciones.

Estadio II:
En los pacientes con estadio II el tumor llega a la capa de músculo de la vejiga. El principal problema de estos pacientes es que presentan un riesgo relativamente alto de que la enfermedad de metástasis a medio o largo plazo. Existen varias opciones de tratamiento:
Cistectomía radical: consiste en quitar la vejiga y algunos de los órganos y los ganglios linfáticos cercanos. Es el tratamiento más habitual. Su mayor inconveniente es que al desaparecer la vejiga, no es posible orinar de forma normal. Las soluciones más frecuentemente utilizadas para orinar son:
Realizar una derivación urinaria: consiste en desviar los uréteres al abdomen, a través de un orificio. A dicho orificio se fija mediante un anillo adhesivo una bolsa de plástico para recoger la orina. La bolsa se va vaciando de forma periódica.
Realizar una neovejiga: con tejido del intestino se realiza una bolsa a la cual se conectan los uréteres y que recoge la orina. Esta neovejiga queda en el interior del cuerpo y no es necesario llevar una bolsa, por lo que es más cómodo para el paciente.
Sin embargo, no siempre se puede realizar esta técnica y en algunos casos se asocia a complicaciones. Su urólogo puede explicarle la posibilidad de realizar una neovejiga en cada caso y sus posibles beneficios e inconvenientes.
Tratamiento conservador: consiste en quitar el tumor evitando quitar la vejiga, para aumentar la comodidad del paciente. Estas técnicas solo se pueden realizar en algunos pacientes seleccionados y por equipos con experiencia y buena coordinación. Hay varias alternativas:
Resección transuretral: puede ser una opción en tumores poco invasivos.
Cistectomía parcial: consiste en quitar solo una parte de la vejiga y dejar el resto.
Radioterapia: los tumores de vejiga son sensibles a la radioterapia y en algunos casos pueden eliminarse con éste tratamiento, con o sin administración de quimioterapia de forma simultánea (quimiorradioterapia).

Tratamiento complementario: como se ha comentado, uno de los principales problemas de estos tumores es que puedan dar metástasis a distancia, incluso si éstas no se observan en las pruebas realizadas al diagnóstico. Para intentar disminuir el riesgo de que aparezcan metástasis, se puede administrar tratamiento complementario con quimioterapia. El tratamiento complementario no siempre se administra, depende del estadio de la enfermedad y de las características del paciente. El tratamiento se puede realizar de dos formas
Tratamiento adyuvante o adyuvancia: administración de quimioterapia después de extirpar el tumor. Su capacidad para disminuir el riesgo de que la enfermedad reaparezca no está absolutamente clara, pero existen datos que indican que sí lo hace. Existen algunos ensayos clínicos en marcha para intentar aumentar nuestra información sobre este tema.
Tratamiento neoadyuvante o neoadyuvancia: administración de quimioterapia antes de extirpar el tumor. Los resultados de algunos ensayos clínicos indican que puede disminuir el riesgo de que vuelva a aparecer la enfermedad, aunque también presenta algunos problemas, como por ejemplo que retrasa la operación.

Estadio III:
En los pacientes con estadio III solo está afectada la vejiga, pero de manera más profunda que en los estadios II. Por lo tanto el tratamiento es similar, pero suele ser más agresivo y suele consistir en cistectomía radical, radioterapia o quimiorradioterapia (ver sección previa).
Otras técnicas menos agresivas como la resección transuretral o la cistectomía parcial, no suelen emplearse. También puede aplicarse tratamiento complementario, siguiendo las mismas orientaciones que en los pacientes con estadio II (ver sección previa).

Estadio IV:
Los pacientes con estadio IV tienen afectación de la pared del abdomen o de la pelvis (T4b) o, con mayor frecuencia, presentan enfermedad en los ganglios linfáticos o incluso metástasis a distancia.
El tratamiento con cirugía, además de ser más complicado, no suele producir la curación de la enfermedad, por lo que no suele realizarse.
Las opciones de tratamiento son varias e incluyen:
Quimioterapia: los tumores de vejiga suelen ser sensibles al tratamiento con quimioterapia. El objetivo del tratamiento es controlar o retrasar la aparición de los síntomas y aumentar la supervivencia de los pacientes. Los principales esquemas de quimioterapia que se emplean contienen un fármaco llamado cisplatino. En algunas ocasiones se sustituye el cisplatino por otro similar, llamado carboplatino.  Sin embargo en la mayoría de los casos se administra una combinación de fármacos. Algunas de las combinaciones más empleadas son:
Cisplatino (o carboplatino) y gemcitabina.
Metrotexate, vinblastina, adriamicina y cisplatino, a dosis normales o altas.
Los esquemas de quimioterapia que se han comentado son similares en cuanto a sus resultados, aunque la combinación de platino y gemcitabina se suele tolerar mejor.
En los casos en los que este tratamiento no funcione, se puede valorar emplear otro tipo de quimioterapia.
 

Nota del administrador: 9-05-2011

En un futuro espero que próximo,  la adicción de un tercer tratamiento basado en el bloqueo metabólico de las fuentes de energía de la célula, harán que el DNA dañado por la quimioterapia convencional no pueda ser reparado, por escasez de energía celular, haciendo que las células resistentes a la quimioterapia clásica o moderna (basada en anticuerpos) se vuelvan sensibles.
Los fármacos de re-sensibilización de un tumor a un tratamiento de quimioterapia al que previamente fue resistente deben bloquear las rutas bioquímicas clave de energía de la célula tumoral.

Primeras investigaciones precoces en ratones modificados genéticamente con el sistema inhume humano, al que se les implantó tumores resistentes a poliquimioterápia, tratados con fármacos de resensibilización, muestran dos cosas:
1º Los ratones control mueren al 100%, como era de esperar tras tratamiento solo con quimio.
2º. Ratones con quimio más fármaco de resensibilización llegan a la vejez (90%) o mueren prematuramente por el tratamiento combinado (10%).

Estos datos son fruto de mi tesis doctoral aún sin publicar. Demostrarán que si bien en algunos casos ha de estudiarse y corregirse la dosis para la combinación de fármacos en otros casos la dosis en ratones si es la adecuada les lleva a envejecer.

¿Y en humanos? No sabemos si el tumor desaparecería. Las biopsias a simple vista desaparecen en ratones, disminuyen considerablemente y tal vez no aparecen más metástasis, con lo que en el peor de los casos, los ratones envejecen con su tumor controlado. En humanos es imposible predecir que ocurriría. El paso a investigación en humanos depende del dinero, sin él no es posible.

Actualmente investigamos en diversas pautas de tratamiento en ratones. Que efecto produce en ellos limitar el tratamiento combinado solo a los primeros ciclos, manteniendo luego solo la quimioterapia previa o mantener solo el tratamiento de resensibilización que afecta también al metabolismo energético de por vida. 

Durante mis asistencias a reuniones sobre nuevos tratamientos en oncología, donde se mostraban avances en  nuevos tratamientos para todos los tumores, encontré que estos solo eran aplicados en los cánceres más comunes. Los hematólogos junto a los oncólogos, deberían probar nuevas combinaciones de tratamientos.

Hay un  triplete que será una combinación muy prometedora en principio para todos los tumores, si bien la biología molecular específica para cada subtipo puede modificar esta perspectiva y necesitaremos de los datos que nos aporte esta disciplina científica.
La combinación triple de tratamiento intenta que los efectos secundarios no sean acumulativos por lo que se estudia suministrar tratamientos con diferente modo de acción.
La combinación sería: (para más información solicitarla a searchcancer@gmail.com)
 
Radioterapia o quimiorradioterapia: puede ser eficaz en casos en los que el tumor no está muy extendido, aunque si lo suficiente para que no pueda operarse.
También puede emplearse radioterapia para tratar algunos síntomas como dolor, sangrado importante por la orina, etc.… 

Cistectomía: puede realizarse en algunos casos como tratamiento paliativo, por ejemplo si existe mucho dolor o sangrado que no ceden con otros tratamientos

SEGUIMIENTO
Después del tratamiento del cáncer de vejiga es muy importante realizar revisiones periódicas. Las revisiones en los pacientes con estadios 0 y I, así como en aquellos con estadios II y III en los que no se extirpa la vejiga, suelen incluir cistoscopia y análisis de orina para detectar las recaídas. 
En las revisiones, además de la recogida de síntomas y de la exploración física, suele realizarse de forma periódica alguna prueba de imagen incluyendo radiografía de tórax, TAC abdominal y de tórax o ecografía de abdomen y de vías urinarias.

Según la extensión de la enfermedad en el momento del diagnóstico y los síntomas que presente el paciente, se pueden añadir otras pruebas distintas. La frecuencia de las revisiones suele ser variable.